6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid | 1167056-89-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid
• CAS: 1167056-89-4
• 化学式: C₁₀H₆FNO₃
• mdl: MFCD12405088
• 分子量: 207.161
• InChiKey: UPTVMNMTVAWXBH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  70.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid 以 环丁砜 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 3-hydroxy-6-fluoroquinoline
  参考文献：
  名称：

  PF-07059013：血红蛋白的非共价调节剂，用于治疗镰状细胞病

  摘要：

  镰状细胞病（SCD）是一种遗传疾病，由成年血红蛋白（HbA）的β链上的单点突变（β6Glu→Val）引起，导致镰状血红蛋白（HbS）。在脱氧状态下，HbS聚合会导致红血球（RBC）镰状化。聚合反应和RBC镰刀菌反应的一些下游后果包括血管阻塞，溶血性贫血和中风。我们报告了HbS的非共价调节剂的设计，临床候选药物PF-07059013（23）。精子命中分子是通过虚拟筛选发现的，并通过一系列生化和生物物理研究得到证实。经过大量的优化工作，我们得出了23，一种以纳摩尔亲和力特异性结合Hb并显示出强烈分配进入RBC的化合物。在使用Townes SCD小鼠进行的为期2周的多剂量研究中，有23例显示与载体治疗的小鼠相比，镰刀减少了37.8％（±9.0％）。23（PF-07059013）已进入1期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01518
• 作为产物：
  描述：

  5-氟靛红 、 3-溴丙酮酸 在 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  PF-07059013：血红蛋白的非共价调节剂，用于治疗镰状细胞病

  摘要：

  镰状细胞病（SCD）是一种遗传疾病，由成年血红蛋白（HbA）的β链上的单点突变（β6Glu→Val）引起，导致镰状血红蛋白（HbS）。在脱氧状态下，HbS聚合会导致红血球（RBC）镰状化。聚合反应和RBC镰刀菌反应的一些下游后果包括血管阻塞，溶血性贫血和中风。我们报告了HbS的非共价调节剂的设计，临床候选药物PF-07059013（23）。精子命中分子是通过虚拟筛选发现的，并通过一系列生化和生物物理研究得到证实。经过大量的优化工作，我们得出了23，一种以纳摩尔亲和力特异性结合Hb并显示出强烈分配进入RBC的化合物。在使用Townes SCD小鼠进行的为期2周的多剂量研究中，有23例显示与载体治疗的小鼠相比，镰刀减少了37.8％（±9.0％）。23（PF-07059013）已进入1期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01518

文献信息

• [EN] HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROTÉASE NS3 DU VHC
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014025736A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention relates to hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitors containing a spirocyclic moeity, uses of such compounds, and synthesis of such compounds.

  这项发明涉及含有螺环结构基团的丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制剂，以及这类化合物的用途和合成。
• HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
  申请人：BARA Thomas

  公开号：US20140057836A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  The present invention relates to hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitors containing a spirocyclic moeity, uses of such compounds, and synthesis of such compounds.

  本发明涉及含有螺环结构的丙肝病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制剂，以及这些化合物的用途和合成方法。
• Route Optimization of the Non-covalent Modulator of Hemoglobin PF-07059013 for the Treatment of Sickle Cell Disease, Part I: From Discovery Synthesis to First Kilogram-Scale Manufacture
  作者：Aaron Baldwin、Shawn Cabral、Kris N. Jones、Jeffrey T. Kohrt、Chris Limberakis、Yiyang Liu、Javier Magano、Sebastien Monfette、Asaad Nematalla、Sami Ovaska、David W. Piotrowski、Jared L. Piper、Jeffrey W. Raggon、Benjamin A. Thuma、Liuqing Wei

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00351

  日期：——

  The scalable route to PF-07059013 (3), a non-covalent modulator of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease, is discussed. Optimization of the discovery route is presented, examining bond connections, late-stage Buchwald–Hartwig C–O coupling, and palladium content reduction strategies. The first process chemistry route to deliver 11 kg of the final API is also discussed.

  讨论了 PF-07059013 ( 3 )的可扩展途径，PF-07059013 是一种用于治疗镰状细胞病的非共价血红蛋白调节剂。介绍了发现路线的优化，检查键连接、后期 Buchwald-Hartwig C-O 耦合和钯含量降低策略。还讨论了提供 11 千克最终 API 的第一种工艺化学路线。
• Route Optimization of the Noncovalent Modulator of Hemoglobin PF-07059013 for Treatment of Sickle Cell Disease through a Palladium-Mediated C–O Coupling, Part II: Pilot Plant Scale Manufacture
  作者：Cameron Abercrombie、Christopher P. Ashcroft、Matthew Badland、Aaron Baldwin、Livia T. Baldwin、Sarah Brisley、Wayne Callar、Pedro Daddario、Elaa Hilou、Chintelle James、Ruizhi Li、Yiyang Liu、Sebastien Monfette、Jared L. Piper、Giselle Reyes、Hud Risley、Fabrice H. Salingue、Kudzai Saunyama、Michael G. Vetelino

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00038

  日期：2023.5.19

  optimization of the first process chemistry route for pilot-plant-scale manufacture of PF-07059013 (1), a noncovalent modulator of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease. Five areas of improvement are discussed in detail, namely, an alternative synthetic sequence to install the pyridone functionality before benzylic ether formation, a shorter and safer route to quinoline fragment 9, a tosyl-swap

  在此，我们报告了用于中试工厂规模生产 PF-07059013 ( 1 ) 的第一个工艺化学路线的优化，PF-07059013 是一种用于治疗镰状细胞病的非共价血红蛋白调节剂。详细讨论了五个改进领域，即在苄基醚形成之前安装吡啶酮功能的替代合成顺序，更短和更安全的喹啉片段 9 的路线，避免分离热不稳定甲苯磺酸酯中间体的甲苯磺酰交换策略， Pd 催化的 C-O 偶联具有低催化剂负载和高效的 Pd 去除，并改进了 API 游离碱的最终分离。新路线在我们的试验工厂设施中执行，以交付 76 公斤的 API。
• US8987195B2
  申请人：——

  公开号：US8987195B2

  公开（公告）日：2015-03-24