(R)-2-(berizyloxycarbonylamino)-1-((1S,2S,5S)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulphonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-2-(berizyloxycarbonylamino)-1-((1S,2S,5S)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulphonate
• 英文别名: [(1R)-1-[(1S,2S,5S)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl] 4-methylbenzenesulfonate
• 化学式: C₂₁H₂₃NO₇S
• 分子量: 433.482
• InChiKey: VFHRANJQISSBHI-WCIQWLHISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-(berizyloxycarbonylamino)-1-((1S,2S,5S)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulphonate 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 氢气 、 sodium carbonate 、 copper(I) bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醚 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 8.19h， 生成 (3R,3aR,6R,6aR)-6-methylhexahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-3-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] TETRAHYDROFURO [3, 2-B] PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEASES
  [FR] DÉRIVÉS DE TÉTRAHYDROFURO[3,2-B]PYRROL-3-ONE COMME INHIBITEURS DE CYSTÉINE PROTÉASES

  摘要：

  一种具有式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、络合物或前药，其中R1和R2中的一个是H，另一个选自C1-8-烷基、C3-6-环烷基和C1-8-烷基-C5-10-芳基；R3选自叔丁基、环戊基和1-甲基环戊基；R9选自以下内容：（F）。本发明还涉及包括式（I）化合物的药物组合物，以及利用这些化合物治疗各种疾病。

  公开号：

  WO2009144450A1
• 作为产物：
  描述：

  异山梨醇 在 吡啶 、 Oxone 、 1,1,1-三氟丙酮 、 氨 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 氯化铵 、 disodium ethylenediamine tetraacetic acid 、 三乙胺 、 lithium bromide 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 ammonium hydroxide 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 85.92h， 生成 (R)-2-(berizyloxycarbonylamino)-1-((1S,2S,5S)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulphonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] FURO [3, 2-B] PYRR0L-3-0NES AS CATHEPSIN S INHIBITORS
  [FR] FURO[3,2-B]PYRROL-3-ONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE CATHÉPSINE S

  摘要：

  本发明的第一个方面涉及式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，复合物或前药，其中：R3和R4中的一个为H，另一个选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基和C6-12芳基烷基; 或R3和R4各自独立地选自C1-6烷基和卤素; R9是取代的5或6成员芳基或杂芳基或6,5-或6,6-融合的双芳基或双杂芳基。式（I）的化合物表现出对人类卡特普辛S的惊人高效性，对其他哺乳动物卡特普辛具有优异的选择性，并可用于治疗风湿性关节炎，多发性硬化症，重症肌无力，移植排斥反应，糖尿病，Sjogrens综合症，Grave病，系统性红斑狼疮，骨关节炎，银屑病，特发性血小板减少性紫癜，过敏性鼻炎，哮喘，动脉粥样硬化，肥胖症，慢性阻塞性肺疾病和慢性疼痛等疾病的治疗。

  公开号：

  WO2009112826A1

文献信息

• [EN] FURO [3, 2-B] PYRR0L-3-0NES AS CATHEPSIN S INHIBITORS<br/>[FR] FURO[3,2-B]PYRROL-3-ONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE CATHÉPSINE S
  申请人：AMURA THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2009112826A1

  公开（公告）日：2009-09-17

  A first aspect of the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, complex or pro-drug thereof, wherein: one of R3 and R4 is H, and the other is selected from C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, C1-6- alkoxy, and C6-12-aralkyl; or R3 and R4 are each independently selected from C1-6-aIkyl and halo; R9 is a substituted 5 or 6-membered aryl or heteroaryl group or a 6,5- or 6,6-fused biaryl or heterobiaryl group. Compounds of formula (I) exhibit surprisingly high efficacies for human cathepsin S, excellent selectivity verses other mammalian cathepsins and are useful for treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, transplant rejection, diabetes, Sjogrens syndrome, Grave's disease, systemic lupus erythematosis, osteoarthritis, psoriasis, idiopathic thrombocytopenic purpura, allergic rhinitis, asthma, atherosclerosis, obesity, chronic obstructive pulmonary disease and chronic pain.

  本发明的第一个方面涉及式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，复合物或前药，其中：R3和R4中的一个为H，另一个选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基和C6-12芳基烷基; 或R3和R4各自独立地选自C1-6烷基和卤素; R9是取代的5或6成员芳基或杂芳基或6,5-或6,6-融合的双芳基或双杂芳基。式（I）的化合物表现出对人类卡特普辛S的惊人高效性，对其他哺乳动物卡特普辛具有优异的选择性，并可用于治疗风湿性关节炎，多发性硬化症，重症肌无力，移植排斥反应，糖尿病，Sjogrens综合症，Grave病，系统性红斑狼疮，骨关节炎，银屑病，特发性血小板减少性紫癜，过敏性鼻炎，哮喘，动脉粥样硬化，肥胖症，慢性阻塞性肺疾病和慢性疼痛等疾病的治疗。
• COMPOUNDS
  申请人：QUIBELL MARTIN

  公开号：US20110077254A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, complex or pro-drug thereof, wherein one of R 1 and R 2 is H, and the other is selected from C 1-8 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl and C 1-8 -alkyl-C 5-10 -aryl; R 3 is selected from tert-butylmethyl, iso-propylmethyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 1-methylcyclopentyl; R 9 is selected from the following: wherein: R 4 is selected from C 1-8 -alkyl and C 3-8 -cycloalkyl; G is selected from: CH, CMe and N; E is selected from: O, S, SO 2 , NH, NMe and N-oxide ( N→O); J and R are independently selected from: CH, N and N-oxide ( N→O); and R 41 is selected from amino, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, isopropyl(methyl)amino, cyclopropylamino, cyclopropyl(methyl)amino, cyclopentylamino, morpholino, piperidin-1-yl, piperidin-1-ylmethyl, morpholinomethyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl, 1-morpholino ethyl, 1-(dimethylamino)ethyl, 1-(methylamino)ethyl, 4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl, 4,4-difluoropiperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyridin-3-ylamino, pyridin-2-ylamino, 1-methylpyrrolidin-3-yl, methyl, isopropyl. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I), and the use of such compounds in the treatment of various diseases.

  化合物的式(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、复合物或前药，其中R1和R2中的一个是H，另一个选自C1-8-烷基、C3-6-环烷基和C1-8-烷基-C5-10-芳基；R3选自叔丁基甲基、异丙基甲基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基和1-甲基环戊基；R9选自以下内容：其中：R4选自C1-8-烷基和C3-8-环烷基；G选自：CH、CMe和N；E选自：O、S、SO2、NH、NMe和N-氧化物（N→O）；J和R独立选自：CH、N和N-氧化物（N→O）；R41选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、异丙基氨基、异丙基（甲基）氨基、环丙基氨基、环丙基（甲基）氨基、环戊基氨基、吗啉基、哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、1-吗啉基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)乙基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基、4,4-二氟哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、吡啶-3-基氨基、吡啶-2-基氨基、1-甲基吡咯烷-3-基、甲基、异丙基。本发明还涉及包含式(I)化合物的制药组合物，以及在治疗各种疾病中使用这些化合物的方法。
• FURO[3, 2-B] PYRR0L-3-ONES AS CATHESPIN S INHIBITORS
  申请人：AMURA THERAPEUTICS LIMITED

  公开号：US20130150345A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  A first aspect of the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, complex or pro-drug thereof, wherein: one of R 3 and R 4 is H, and the other is selected from C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, and C 6-12 -aralkyl; or R 3 and R 4 are each independently selected from C 1-6 -alkyl and halo; R 9 is a substituted 5 or 6-membered aryl or heteroaryl group or a 6,5- or 6,6-fused biaryl or heterobiaryl group. Compounds of formula (I) exhibit surprisingly high efficacies for human cathepsin S, excellent selectivity verses other mammalian cathepsins and are useful for treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, transplant rejection, diabetes, Sjogrens syndrome, Grave's disease, systemic lupus erythematosis, osteoarthritis, psoriasis, idiopathic thrombocytopenic purpura, allergic rhinitis, asthma, atherosclerosis, obesity, chronic obstructive pulmonary disease and chronic pain.

  本发明的第一个方面涉及公式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、复合物或前药，其中：R3和R4中的一个为H，另一个选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基和C6-12-芳基烷基; 或R3和R4各自独立地选自C1-6-烷基和卤代基; R9是取代的5或6成员芳基或杂芳基或6,5-或6,6-螺合的双芳基或双杂芳基。公式(I)的化合物表现出对人类卡特普汀S的惊人高效性，对其他哺乳动物卡特普汀具有优异的选择性，并可用于治疗风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、移植排斥、糖尿病、Sjogrens综合症、Grave's病、全身性红斑狼疮、骨关节炎、牛皮癣、特发性血小板减少性紫癜、过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性阻塞性肺疾病和慢性疼痛等疾病的治疗。
• Piperazine Compounds
  申请人：Amura Therapeutics Limited

  公开号：US20150209349A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, complex or pro-drug thereof, wherein one of R 1 and R 2 is H, and the other is selected from C 1-8 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl and C 1-8 -alkyl-C 5-10 -aryl; R 3 is selected from tert-butylmethyl, iso-propylmethyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 1-methylcyclopentyl; R 9 is selected from the following: wherein: R 4 is selected from C 1-8 -alkyl and C 3-8 -cycloalkyl; G is selected from: CH, CMe and N; E is selected from: O, S, SO 2 , NH, NMe and N-oxide ( N→O); J and R are independently selected from: CH, N and N-oxide ( N→O); and R 41 is selected from amino, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, isopropyl(methyl)amino, cyclopropylamino, cyclopropyl (methyl) amino, cyclopentylamino, morpholino, piperidin-1-yl, piperidin-1-ylmethyl, morpholinomethyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl, 1-morpholino ethyl, 1-(dimethyl amino)ethyl, 1-(methyl amino)ethyl, 4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl, 4,4-difluoropiperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyridin-3-ylamino, pyridin-2-ylamino, 1-methylpyrrolidin-3-yl, methyl, isopropyl. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I), and the use of such compounds in the treatment of various diseases.

  式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、络合物或前药，其中R1和R2中的一个为H，另一个选自C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8烷基-C5-10芳基；R3选自叔丁基甲基、异丙基甲基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基和1-甲基环戊基；R9选自以下内容：其中：R4选自C1-8烷基和C3-8环烷基；G选自：CH、CMe和N；E选自：O、S、SO2、NH、NMe和N-氧化物（N→O）；J和R独立地选自：CH、N和N-氧化物（N→O）；以及R41选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、异丙基氨基、异丙基（甲基）氨基、环丙基氨基、环丙基（甲基）氨基、环戊基氨基、吗啉基、哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪-1-基、4-（2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基、1-吗啉基乙基、1-（二甲基氨基）乙基、1-（甲基氨基）乙基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基、4,4-二氟哌嗪-1-基、哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、吡啶-3-基氨基、吡啶-2-基氨基、1-甲基吡咯烷-3-基、甲基、异丙基。本发明还涉及包含式(I)化合物的制药组合物，以及在治疗各种疾病中使用这种化合物的用途。
• FURO [3, 2-B] PYRR0L-3-0NES AS CATHESPIN S INHIBITORS
  申请人：Amura Therapeutics Limited

  公开号：US20160015685A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  A first aspect of the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, complex or pro-drug thereof, wherein: one of R 3 and R 4 is H, and the other is selected from C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, and C 6-12 -aralkyl; or R 3 and R 4 are each independently selected from C 1-6 -alkyl and halo; R 9 is a substituted 5 or 6-membered aryl or heteroaryl group or a 6,5- or 6,6-fused biaryl or heterobiaryl group. Compounds of formula (I) exhibit surprisingly high efficacies for human cathepsin S, excellent selectivity verses other mammalian cathepsins and are useful for treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, transplant rejection, diabetes, Sjogrens syndrome, Grave's disease, systemic lupus erythematosis, osteoarthritis, psoriasis, idiopathic thrombocytopenic purpura, allergic rhinitis, asthma, atherosclerosis, obesity, chronic obstructive pulmonary disease and chronic pain.

  本发明的第一个方面涉及公式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、复合物或前药，其中：R3和R4中的一个是H，另一个被选自C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，C1-6-烷氧基和C6-12-芳基烷基；或R3和R4各自独立地选自C1-6-烷基和卤；R9是取代的5或6元杂环芳基或杂芳基基团或6,5-或6,6-螺合的双芳基或双杂芳基基团。公式（I）的化合物表现出对人类卡特普辛S意外的高效性，对其他哺乳动物卡特普辛具有良好的选择性，并可用于治疗风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、移植排斥反应、糖尿病、Sjogrens综合症、Grave病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、牛皮癣、特发性血小板减少性紫癜、过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性阻塞性肺疾病和慢性疼痛等疾病的治疗。