5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-5-oxopentanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-5-oxopentanoic acid
• 英文别名: 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl)amino)-5-oxovaleric acid；Pomalidomide-amido-C3-COOH；5-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]-5-oxopentanoic acid
• 化学式: C₁₈H₁₇N₃O₇
• 分子量: 387.349
• InChiKey: JJQUHUNMWFLJBM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-5-oxopentanoic acid 、 N-(3-((2-((2-methoxy-4-(piperazin-1-yl) phenyl) amino)-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) acrylamide 在 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以40 %的产率得到5-(4-(4-((4-((3-acrylamidophenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-5-oxopentanamide
  参考文献：
  名称：

  一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明属于药物领域，特别涉及一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方法和应用。该靶向降解EGFR的化合物为通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：该化合物对高表达EGFRL858R/T790M的H1975细胞株和高表达19外显子缺失型的PC‑9细胞株有较强的抑制活性，对高表达野生型EGFR的A549细胞株活性较弱，表现出较好的选择性，能有效抑制肺癌细胞的生长，可应用于制备治疗、预防、延缓、辅助治疗或处理与EGFR活性过关相关的疾病的药物以及治疗肿瘤疾病的药物。

  公开号：

  CN113735828B
• 作为产物：
  描述：

  3-硝基邻苯二甲酸酐 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium acetate 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~120.0 ℃ 、303.99 kPa 条件下， 反应 7.0h， 生成 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-5-oxopentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的故事

  摘要：

  在这里，我们提出了针对最近出现的富含亮氨酸的靶标重复激酶 2 (LRRK2) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 的合理设计和合成方法。选择了两种高效的、选择性的、脑穿透激酶抑制剂，并对其结构进行了适当的修饰，以组装出靶向大脑的 PROTAC。生物学数据显示强烈的激酶抑制作用和合成化合物进入细胞的能力。然而，关于靶蛋白降解的数据尚无定论。进一步讨论了目标低效降解的原因。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000872

文献信息

• COMPOUNDS TARGETING AND DEGRADING BCR-ABL PROTEIN AND ITS ANTITUMOR APPLICATION
  申请人：ShanghaiTech University

  公开号：US20200407342A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  The present disclosure provides a compound of formula (I) targeting and degrading BCR-ABL protein and its use in the field of antitumor. The compound of formula (I) shows degradation and inhibitory effects on BCR-ABL target protein, which is mainly comprised of four moieties, wherein the first moiety (BCR-ABL-TKIs) is compound moiety with BCR-ABL tyrosine kinase inhibited activity; the second moiety (the LIN) is link units; the third moiety (the ULM) is a small molecule ligand for VHL or CRBN proteases with ubiquitination; and the four moiety (the group A) is carbonyl group that covalently binds to BCR-ABL-TKIs and LIN, and the LIN is further covalently bonded to ULM. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure shows extensive pharmacological effective, which function to degrade BCR-ABL protein and inhibit BCR-ABL effective, and can be utilized for treating relevant tumor.

  本公开提供了一种化合物（I）的结构，用于靶向和降解BCR-ABL蛋白，并在抗肿瘤领域中使用。化合物（I）显示对BCR-ABL靶蛋白的降解和抑制作用，主要由四个部分组成，其中第一个部分（BCR-ABL-TKIs）是具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物部分；第二部分（LIN）是连接单元；第三部分（ULM）是用于VHL或CRBN蛋白酶的泛素化的小分子配体；第四部分（group A）是与BCR-ABL-TKIs和LIN共价结合的羰基团，而LIN则进一步与ULM共价结合。本公开设计并合成的一系列化合物表现出广泛的药理有效性，能够降解BCR-ABL蛋白并抑制BCR-ABL的有效性，并可用于治疗相关肿瘤。
• ALK 단백질의 분해를 유도하는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
  申请人：Oncobix Co., Ltd. 주식회사 온코빅스(120170070938) Corp. No ▼ 145111-0015935BRN ▼534-86-00661

  公开号：KR20210016103A

  公开（公告）日：2021-02-15

  본 발명은 ALK 단백질의 분해를 유도하는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성 림프종 키나제(ALK)를 억제하거나 분해시킬 수 있어, 역형성 림프종 키나제(ALK) 관련 질환, 예를 들어 암의 예방 및 치료에 유용한 효과가 있다.

  该专利涉及一种新化合物，可诱导ALK蛋白的分解，并包含该化合物作为有效成分的药物组合物，用于预防或治疗癌症。具体来说，所述化学式1所示的化合物能够抑制或分解ALK蛋白，对与ALK相关的疾病，如癌症的预防和治疗具有益处。
• 一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用
  申请人：中山大学

  公开号：CN110878095B

  公开（公告）日：2023-01-24

  本发明公开了一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用，该分子具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：或其中X为或其中R1为F、Br、Cl或CF3中的一种，R2为F、Br、Cl或CF3中的一种。该分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素‑蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接，在结合靶蛋白后，该分子中的E3连接酶配体片段将招募E3连接酶，E3连接酶则将实现对靶蛋白的泛素化标记，从而使靶蛋白可被蛋白酶识别，使得靶蛋白被降解。这类新姜黄素双功能分子具有良好的神经保护作用。
• Biphenyl Ether Analogs Containing Pomalidomide as Small-Molecule Inhibitors of the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 Interaction
  作者：Shabnam Shaabani、Louis Gadina、Ewa Surmiak、Zefeng Wang、Bidong Zhang、Roberto Butera、Tryfon Zarganes-Tzitzikas、Ismael Rodriguez、Justyna Kocik-Krol、Katarzyna Magiera-Mularz、Lukasz Skalniak、Alexander Dömling、Tad A. Holak

  DOI：10.3390/molecules27113454

  日期：——

  New biphenyl-based chimeric compounds containing pomalidomide were developed and evaluated for their activity to inhibit and degrade the programmed cell death-1/programmed cell death- ligand 1 (PD-1/PD-L1) complex. Most of the compounds displayed excellent inhibitory activity against PD-1/PD-L1, as assessed by the homogenous time-resolved fluorescence (HTRF) binding assay. Among them, compound 3 is one of the best with an IC50 value of 60 nM. Using an ex vivo PD-1/PD-L1 blockade cell line bioassay that expresses human PD-1 and PD-L1, we show that compounds 4 and 5 significantly restore the repressed immunity in this co-culture model. Western blot data, however, demonstrated that these anti-PD-L1/pomalidomide chimeras could not reduce the protein levels of PD-L1.

  开发了一种新的基于二苯基的嵌合化合物，其中包含泊马利多米，评估了它们抑制和降解编程细胞死亡-1/编程细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）复合物的活性。大多数化合物在同质时间分辨荧光（HTRF）结合测定中显示出对PD-1/PD-L1的优异抑制活性。其中，化合物3是最好的之一，其IC50值为60 nM。使用表达人类PD-1和PD-L1的外体PD-1/PD-L1阻断细胞系生物测定，我们显示化合物4和5显着恢复了该共培养模型中被抑制的免疫力。然而，Western blot数据表明这些抗PD-L1/泊马利多米嵌合体不能降低PD-L1的蛋白水平。
• Discovery of novel resorcinol diphenyl ether-based PROTAC-like molecules as dual inhibitors and degraders of PD-L1
  作者：Binbin Cheng、Yichang Ren、Hao Cao、Jianjun Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112377

  日期：2020.8

  Novel resorcinol diphenyl ether-based PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) were designed and evaluated for their inhibitory activity against the programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) pathway and their ability to degrade PD-L1 protein. Most of the compounds displayed excellent inhibitory activities against PD-1/PD-L1, as assessed by the homogenous time-resolved fluorescence

  设计并评估了基于间苯二酚二苯醚的新型PROTAC（蛋白酶解嵌合体）对程序性细胞死亡-1 /程序性细胞死亡配体1（PD-1 / PD-L1）途径的抑制活性及其降解PD的能力。 -L1蛋白。通过均相时间分辨荧光（HTRF）结合试验评估，大多数化合物显示出对PD-1 / PD-L1的优异抑制活性，IC50值范围为25 nM至200 nM。其中，化合物P22是最好的化合物之一，IC50值为39​​.2 nM。除了抑制PD-1 / PD-L1相互作用外，P22还可以显着恢复在Hep3B / OS-8 / hPD-L1和CD3 T细胞共培养模型中抑制的免疫力。此外，流式细胞仪（FCM）和Western印迹数据表明，P22可以以溶酶体依赖性方式适度降低PD-L1的蛋白质水平，这可能有助于其免疫作用。初步的FCM和Western印迹数据表明，基于PD-1 / PD-L1小分子抑制剂，可以构建靶向PD-L1