N4-(1H-indol-5-yl)quinazoline-4,6-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N4-(1H-indol-5-yl)quinazoline-4,6-diamine
• 英文别名: 4-N-(1H-indol-5-yl)quinazoline-4,6-diamine
• 化学式: C₁₆H₁₃N₅
• 分子量: 275.313
• InChiKey: CERWMQWGUSIWNF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  79.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N4-(1H-indol-5-yl)quinazoline-4,6-diamine 、 3-氯丙酰氯 以 四氢呋喃 为溶剂， 以62%的产率得到N-(4-((1H-indol-5-yl)amino)quinazolin-6-yl)-3-chloropropanamide
  参考文献：
  名称：

  含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR 依赖性肿瘤疾病中的用途

  摘要：

  本发明提供了一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。

  公开号：

  CN104163815B
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-4-硝基苯胺 在 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N4-(1H-indol-5-yl)quinazoline-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  Novel Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Attenuates Angiotensin II-Induced Kidney Fibrosis

  摘要：

  肾素-血管紧张素系统（RAS）的慢性激活显著促进肾纤维化并加速慢性肾病的进展；然而，其潜在的分子机制尚不清楚。血管紧张素 II（Ang II）是 RAS 的核心成分，也是肾纤维生成破坏的关键调节因子。在这里，我们展示了表皮生长因子受体（EGFR）在Ang II 诱导的肾纤维化中的重要作用。通过新型小分子或短发夹 RNA 下调抑制 EGFR 的激活，在 Ang II 处理的 SV40 线粒体细胞体外抑制了蛋白激酶 B 和细胞外信号相关激酶信号通路，以及转化生长因子-β/Sma 和 Mad 相关蛋白的激活，并消除了结缔组织生长因子、胶原 IV 等纤维化标记物的积累。Ang II 在 SV40 细胞中对 EGFR 的转活化依赖于原癌基因酪氨酸激酶 Src（c-Src）激酶的磷酸化。进一步的体内验证表明，EGFR 小分子抑制剂在 Ang II 输注诱导的小鼠模型中成功减轻了肾纤维化和肾功能障碍。这些发现表明 EGFR 在 Ang II 依赖的肾脏恶化中发挥着关键作用，并揭示 EGFR 抑制作为预防慢性肾病进展的新治疗策略。

  DOI：

  10.1124/jpet.115.228080

文献信息

• Novel Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Attenuates Angiotensin II-Induced Kidney Fibrosis
  作者：Y. Qian、K. Peng、C. Qiu、M. Skibba、Y. Huang、Z. Xu、Y. Zhang、J. Hu、D. Liang、C. Zou、Y. Wang、G. Liang

  DOI：10.1124/jpet.115.228080

  日期：2015.11.25

  Chronic activation of renin-angiotensin system (RAS) greatly contributes to renal fibrosis and accelerates the progression of chronic kidney disease; however, the underlying molecular mechanism is poorly understood. Angiotensin II (Ang II), the central component of RAS, is a key regulator of renal fibrogenic destruction. Here we show that epidermal growth factor receptor (EGFR) plays an important role in Ang II–induced renal fibrosis. Inhibition of EGFR activation by novel small molecules or by short hairpin RNA knockdown in Ang II–treated SV40 mesangial cells in vitro suppresses protein kinase B and extracellular signal-related kinase signaling pathways and transforming growth factor- β /Sma- and Mad-related protein activation, and abolishes the accumulation of fibrotic markers such as connective tissue growth factor, collagen IV. The transactivation of EGFR by Ang II in SV40 cells depends on the phosphorylation of proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src (c-Src) kinase. Further validation in vivo demonstrates that EGFR small molecule inhibitor successfully attenuates renal fibrosis and kidney dysfunction in a mouse model induced by Ang II infusion. These findings indicate a crucial role of EGFR in Ang II–dependent renal deterioration, and reveal EGFR inhibition as a new therapeutic strategy for preventing progression of chronic renal diseases.

  肾素-血管紧张素系统（RAS）的慢性激活显著促进肾纤维化并加速慢性肾病的进展；然而，其潜在的分子机制尚不清楚。血管紧张素 II（Ang II）是 RAS 的核心成分，也是肾纤维生成破坏的关键调节因子。在这里，我们展示了表皮生长因子受体（EGFR）在Ang II 诱导的肾纤维化中的重要作用。通过新型小分子或短发夹 RNA 下调抑制 EGFR 的激活，在 Ang II 处理的 SV40 线粒体细胞体外抑制了蛋白激酶 B 和细胞外信号相关激酶信号通路，以及转化生长因子-β/Sma 和 Mad 相关蛋白的激活，并消除了结缔组织生长因子、胶原 IV 等纤维化标记物的积累。Ang II 在 SV40 细胞中对 EGFR 的转活化依赖于原癌基因酪氨酸激酶 Src（c-Src）激酶的磷酸化。进一步的体内验证表明，EGFR 小分子抑制剂在 Ang II 输注诱导的小鼠模型中成功减轻了肾纤维化和肾功能障碍。这些发现表明 EGFR 在 Ang II 依赖的肾脏恶化中发挥着关键作用，并揭示 EGFR 抑制作为预防慢性肾病进展的新治疗策略。
• 含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR 依赖性肿瘤疾病中的用途
  申请人：温州医学院

  公开号：CN104163815B

  公开（公告）日：2017-11-28

  本发明提供了一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。
• Quinazoline derivatives
  申请人：Zeneca Limited

  公开号：US05580870A1

  公开（公告）日：1996-12-03

  The invention concerns quinazoline derivatives of the formula I ##STR1## wherein m is 1, 2 or 3 and each R.sup.1 includes hydroxy, amino, ureido, hydroxyamino, trifluoromethoxy, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy and (1-3C)alkylenedioxy; and Q is a 9- or 10-membered bicyclic heterocyclic moiety containing one or two nitrogen heteroatoms and optionally containing a further heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulphur, or Q is a 9- or 10-membered bicyclic aryl moiety which heterocyclic or aryl moiety may optionally bear one or two substituents selected from halogeno, hydroxy, oxo, amino, nitro, carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]amino and (2-4C)alkanoylamino; or a pharmaceutically-acceptable salt thereof; processes for their preparation; pharmaceutical compositions containing them; and the use of the receptor tyrosine kinase inhibitory properties of the compounds in the treatment of cancer.

  该发明涉及式I的喹唑啉衍生物##STR1##其中m为1、2或3，每个R.sup.1包括羟基、氨基、脲基、羟氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-3C)烷二氧基；Q是含有一个或两个氮杂原子并且可选地含有进一步来自氮、氧和硫的杂原子的9-或10-成员双环杂环基，或Q是含有一个或两个卤素、羟基、酮基、氨基、硝基、氨甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰氨基中的一种或两种取代基的9-或10-成员双环芳基基，或其药学上可接受的盐；它们的制备方法；含有它们的制剂；以及利用化合物的受体酪氨酸激酶抑制性能在癌症治疗中的应用。
• New EGFR inhibitor, 453, prevents renal fibrosis in angiotensin II-stimulated mice
  作者：Melissa Skibba、Yuanyuan Qian、Yuyan Bao、Junjie Lan、Kesong Peng、Yunjie Zhao、Peng Zhong、Jie Hu、Xiaokun Li、Guang Liang

  DOI：10.1016/j.ejphar.2016.08.009

  日期：2016.10

  Chronic activation of renin-angiotensin system (RAS) greatly contributes to renal fibrosis through the over expression of angiotensin (Ang) II, ultimately leading to chronic kidney disease (CKD). As the main peptide in the RAS, Ang II is a key regulator of nephrotic inflammation, fibrogenic destruction and hypertensive nephropathy. Controlled by growth factors such as TGF-beta, Ang II is thought to be affected by other such growth factors including epidermal growth factor (EGF) due to its ability to stimulate growth, regulate angiogenesis, and desensitize cells from apoptotic stimuli. Here we show that epidermal growth factor receptor (EGFR) plays a key role in Ang II induced renal fibrosis and its inhibition for the use as an effective treatment of CKD. 453, an AG1478 analog, was used to block the EGF-EGFR interaction in vivo in 4-week old mice treated with Ang II and 453. Along with the inhibition of EGFR and its downstream signaling pathways (AKT and ERK), 453 also prevented the activation of fibrotic (collagen, CFGF, TGF-beta), inflammatory (COX2, IL-6, IL-1 beta, TNF-alpha), apoptosis and oxidative stress pathways. These findings suggest the use of 453 as a novel EGFR-inhibitor for therapeutic use in CKD kidney dysfunction. (C) 2016 Elsevier B.V. All rights reserved.
• EP0602851A1
  申请人：——

  公开号：EP0602851A1

  公开（公告）日：1994-06-22