cyclododecyl 2-chloroacetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: cyclododecyl 2-chloroacetate
• 化学式: C₁₄H₂₅ClO₂
• 分子量: 260.804
• InChiKey: XDSGMWSCMWNVJK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.93
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cyclododecyl 2-chloroacetate 在 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.25h， 生成 1-(2-(cyclododecyloxy)-2-oxoethyl)-1-methylpiperazinium iodide
  参考文献：
  名称：

  新型变构PARP1抑制剂，用于治疗BRCA缺陷型白血病

  摘要：

  PARP1抑制剂（如olaparib（Loparza®））在BRCA1 / 2缺乏型乳腺癌的治疗中的成功应用为将基于合成致死性的个性化药物应用于癌症治疗提供了临床概念证明。不幸的是，所有上市的PARP1抑制剂都通过与辅因子NAD +竞争而发挥作用对这种抗癌机制已经产生了抗药性。变构PARP1抑制剂可以提供克服这种耐药性的手段。Tulin等人进行的高通量筛选。鉴定出5F02是一种变构PARP抑制剂，它通过阻止组蛋白H4对PARP1的酶促活化而起作用。5F02在几种癌细胞系中显示出抗癌活性，在这些试验中比olaparib更有效，并且与olaparib协同作用。在本研究中，我们通过制备在化学支架的四个区域具有结构变异的类似物探索了5F02的构效关系。我们的努力导致了铅分子7，其在培养物中对BRCA缺陷型NALM6白血病细胞表现出有效的抗克隆活性，并且相对于BRCA缺陷型同基因对应物，BRCA缺陷型细胞的治疗指数更高。

  DOI：

  10.1007/s00044-020-02537-0
• 作为产物：
  描述：

  环十二醇 、 氯乙酰氯 在 吡啶 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以65%的产率得到cyclododecyl 2-chloroacetate
  参考文献：
  名称：

  新型变构PARP1抑制剂，用于治疗BRCA缺陷型白血病

  摘要：

  PARP1抑制剂（如olaparib（Loparza®））在BRCA1 / 2缺乏型乳腺癌的治疗中的成功应用为将基于合成致死性的个性化药物应用于癌症治疗提供了临床概念证明。不幸的是，所有上市的PARP1抑制剂都通过与辅因子NAD +竞争而发挥作用对这种抗癌机制已经产生了抗药性。变构PARP1抑制剂可以提供克服这种耐药性的手段。Tulin等人进行的高通量筛选。鉴定出5F02是一种变构PARP抑制剂，它通过阻止组蛋白H4对PARP1的酶促活化而起作用。5F02在几种癌细胞系中显示出抗癌活性，在这些试验中比olaparib更有效，并且与olaparib协同作用。在本研究中，我们通过制备在化学支架的四个区域具有结构变异的类似物探索了5F02的构效关系。我们的努力导致了铅分子7，其在培养物中对BRCA缺陷型NALM6白血病细胞表现出有效的抗克隆活性，并且相对于BRCA缺陷型同基因对应物，BRCA缺陷型细胞的治疗指数更高。

  DOI：

  10.1007/s00044-020-02537-0

文献信息

• Non-NAD-like PARP-1 inhibitors in prostate cancer treatment
  作者：Yaroslava Karpova、Chao Wu、Ali Divan、Mark E. McDonnell、Elizabeth Hewlett、Peter Makhov、John Gordon、Min Ye、Allen B. Reitz、Wayne E. Childers、Tomasz Skorski、Vladimir Kolenko、Alexei V. Tulin

  DOI：10.1016/j.bcp.2019.03.021

  日期：2019.9

  In our previous studies of the molecular mechanisms of poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1)-mediated transcriptional regulation we identified a novel class of PARP-1 inhibitors targeting the histone-dependent route of PARP-1 activation. Because histone-dependent activation is unique to PARP-1, non-NAD-like PARP-1 inhibitors have the potential to bypass the off-target effects of classical NAD-dependent PARP-1 inhibitors, such as olaparib, veliparib, and rucaparib. Furthermore, our recently published studies demonstrate that, compared to NAD-like PARP-1 inhibitors that are used clinically, the non-NAD-like PARP-1 inhibitor 5F02 exhibited superior antitumor activity in cell and animal models of human prostate cancer (PC). In this study, we further evaluated the antitumor activity of 5F02 and several of its novel analogues against PC cells. In contrast to NAD-like PARP-1 inhibitors, non-NAD-like PARP-1 inhibitors demonstrated efficacy against androgen-dependent and -independent routes of androgen receptor signaling activation. Our experiments reveal that methylation of the quaternary ammonium salt and the presence of esters were critical for the antitumor activity of 5F02 against PC cells. In addition, we examined the role of a related regulatory protein of PARP-1, called Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG), in prostate carcinogenesis. Our study reveals that PARG expression is severely disrupted in PC cells, which is associated with decreased integrity and localization of Cajal bodies (CB). Overall, the results of our study strengthen the justification for using non-NAD-like PARP-1 inhibitors as a novel therapeutic strategy for the treatment of advanced prostate cancer.
• Novel allosteric PARP1 inhibitors for the treatment of BRCA-deficient leukemia
  作者：Elizabeth Hewlett、Monika Toma、Katherine Sullivan-Reed、John Gordon、Tomasz Sliwinski、Alexei Tulin、Wayne E. Childers、Tomasz Skorski

  DOI：10.1007/s00044-020-02537-0

  日期：2020.6

  of PARP1 inhibitors like olaparib (Loparza®) in the treatment of BRCA1/2-deficient breast cancer has provided clinical proof-of-concept for applying personalized medicine based on synthetic lethality to the treatment of cancer. Unfortunately, all marketed PARP1 inhibitors act by competing with the cofactor NAD+ and resistance is already developing to this anticancer mechanism. Allosteric PARP1 inhibitors

  PARP1抑制剂（如olaparib（Loparza®））在BRCA1 / 2缺乏型乳腺癌的治疗中的成功应用为将基于合成致死性的个性化药物应用于癌症治疗提供了临床概念证明。不幸的是，所有上市的PARP1抑制剂都通过与辅因子NAD +竞争而发挥作用对这种抗癌机制已经产生了抗药性。变构PARP1抑制剂可以提供克服这种耐药性的手段。Tulin等人进行的高通量筛选。鉴定出5F02是一种变构PARP抑制剂，它通过阻止组蛋白H4对PARP1的酶促活化而起作用。5F02在几种癌细胞系中显示出抗癌活性，在这些试验中比olaparib更有效，并且与olaparib协同作用。在本研究中，我们通过制备在化学支架的四个区域具有结构变异的类似物探索了5F02的构效关系。我们的努力导致了铅分子7，其在培养物中对BRCA缺陷型NALM6白血病细胞表现出有效的抗克隆活性，并且相对于BRCA缺陷型同基因对应物，BRCA缺陷型细胞的治疗指数更高。
• Rational Design, Synthesis, and Biological Investigations of <i>N</i>-Methylcarbamoylguanidinyl Azamacrolides as a Novel Chitinase Inhibitor
  作者：Zhixiang Zhao、Qingbo Xu、Wei Chen、Siming Wang、Qing Yang、Yanhong Dong、Jianjun Zhang

  DOI：10.1021/acs.jafc.2c00016

  日期：2022.4.27