L-valyl-ara-C

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: L-valyl-ara-C
• 英文别名: H-Val-Ara-C；(2S)-2-amino-N-[1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-3-methylbutanamide
• 化学式: C₁₄H₂₂N₄O₆
• 分子量: 342.352
• InChiKey: WLKJELLLZHATDT-XUEPZPCASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-valyl-ara-C 、 月桂酸 在 N-甲基吗啉 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 C11H23CO-V-Ara-C
  参考文献：
  名称：

  含RGDV基序的肿瘤特异性Ara-C脂质体制剂的制备和生物学评价

  摘要：

  精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）已被证明对于识别在肿瘤细胞中过表达的整联蛋白至关重要，尤其是在肿瘤浸润，血管生成和转移过程中。在这项研究中，设计了一种新颖的四肽RGD-缬氨酸（RGDV），并将其附着在缬氨酸末端的1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（Ara-C）的N位置，作为归巢装置递送Ara -C到肿瘤细胞。此外，各种链长的脂肪酸（C（n）H（2n + 1）COOH，n = 7、9、11、13和15）连接到RGDV的精氨酸末端，形成一系列C（n ）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物。使用质谱和核磁共振证实了C（n）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物的结构。合成的C（n）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物的脂质体制剂是通过膜分散法在磷脂存在下获得的。发现形成的脂质体的粒度，ζ电势和分散指数分别为约215nm（直径），约-30mV和<0.3。在接

  DOI：

  10.1002/jps.23326
• 作为产物：
  描述：

  阿糖胞苷 在 咪唑 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 四丁基氟化铵 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 L-valyl-ara-C
  参考文献：
  名称：

  Enhanced cellular uptake of Ara-C via a peptidomimetic prodrug, L-valyl-ara-C in Caco-2 cells

  摘要：

  本研究旨在探讨l-缬氨酰-阿糖胞苷（ara-C）的类肽前药在胃肠道稳定性和细胞摄取特性方面的表现。通过将l-缬氨酸引入ara-C 的胞嘧啶环的N4-氨基基团中，合成了l-缬氨酰-ara-C。使用人工胃液和人工肠液检测了l-缬氨酰-ara-C的胃肠道稳定性。在Caco-2细胞中，也检测了l-缬氨酰-ara-C的细胞摄取特性。在人工胃液中，l-缬氨酰-ara-C的消失半衰期为2.2小时，而在人工肠液和Caco-2细胞单层上方的上清液中，l-缬氨酰-ara-C的降解可以忽略不计。在Caco-2细胞中，l-缬氨酰-ara-C的细胞积累量比ara-C高5倍。此外，l-缬氨酰-ara-C的细胞摄取量并未与药物浓度成比例增加。在脲、对氨基苯甲酸、四乙基铵和小肽存在时，l-缬氨酰-ara-C的细胞积累量显著降低，而在l-缬氨酸和苯甲酸存在时则未发生变化，这表明l-缬氨酰-ara-C可能与多种摄取转运体相互作用，包括肽转运体、有机阴离子和阳离子转运体以及核苷转运体，但可能不与氨基酸转运体相互作用。总之，通过载体介导的转运途径，l-缬氨酰-ara-C可能有效提高ara-C的口服吸收。

  DOI：

  10.1211/jpp.58.7.0007

文献信息

• Enhanced cellular uptake of Ara-C via a peptidomimetic prodrug, L-valyl-ara-C in Caco-2 cells
  作者：Eun-Pa Cheon、Joon Hee Hong、Hyo-Kyung Han

  DOI：10.1211/jpp.58.7.0007

  日期：2010.2.18

  This study aimed to investigate the gastrointestinal stability and the cellular uptake characteristics of l-valyl-ara-C, a peptidomimetic prodrug of ara-C (cytarabine). After the synthesis of l-valyl-ara-C via the incorporation of l-valine into the N4-amino group of the cytosine ring in ara-C, the gastrointestinal stability of l-valyl-ara-C was examined using artificial gastric juice and artificial intestinal fluids. The cellular uptake characteristics of l-valyl-ara-C were also examined in Caco-2 cells. The disappearance half-life of l-valyl-ara-C was 2.2 h in artificial gastric juice, while the degradation of l-valyl-ara-C was negligible in artificial intestinal fluid and also in the supernatant above the Caco-2 cell monolayer during the 2-h incubation. The cellular accumulation of l-valyl-ara-C was 5-fold higher than that of ara-C in Caco-2 cells. Furthermore, the cellular uptake of l-valyl-ara-C did not increase proportionally to the increase in drug concentration. The cellular accumulation of l-valyl-ara-C was significantly reduced in the presence of uridine, p-aminohippurate, tetraethylammonium and small dipeptides, while it was not changed in the presence of l-valine and benzoic acid, suggesting that l-valyl-ara-C could interact with multiple uptake transporters, including peptide transporters, organic anion and cation transporters and nucleoside transporters, but might not interact with amino acid transporters. In conclusion, l-valyl-ara-C could be effective to improve the oral absorption of ara-C via the carrier-mediated transport pathway.

  本研究旨在探讨l-缬氨酰-阿糖胞苷（ara-C）的类肽前药在胃肠道稳定性和细胞摄取特性方面的表现。通过将l-缬氨酸引入ara-C 的胞嘧啶环的N4-氨基基团中，合成了l-缬氨酰-ara-C。使用人工胃液和人工肠液检测了l-缬氨酰-ara-C的胃肠道稳定性。在Caco-2细胞中，也检测了l-缬氨酰-ara-C的细胞摄取特性。在人工胃液中，l-缬氨酰-ara-C的消失半衰期为2.2小时，而在人工肠液和Caco-2细胞单层上方的上清液中，l-缬氨酰-ara-C的降解可以忽略不计。在Caco-2细胞中，l-缬氨酰-ara-C的细胞积累量比ara-C高5倍。此外，l-缬氨酰-ara-C的细胞摄取量并未与药物浓度成比例增加。在脲、对氨基苯甲酸、四乙基铵和小肽存在时，l-缬氨酰-ara-C的细胞积累量显著降低，而在l-缬氨酸和苯甲酸存在时则未发生变化，这表明l-缬氨酰-ara-C可能与多种摄取转运体相互作用，包括肽转运体、有机阴离子和阳离子转运体以及核苷转运体，但可能不与氨基酸转运体相互作用。总之，通过载体介导的转运途径，l-缬氨酰-ara-C可能有效提高ara-C的口服吸收。

• Preparation and biological evaluation of tumor-specific Ara-C liposomal preparations containing RGDV motif
  作者：Fei Wang、Chunying Cui、Zhao Ren、Lili Wang、H.u. Liu、Guohui Cui

  DOI：10.1002/jps.23326

  日期：2012.12

  compounds was evaluated in mice inoculated with sarcoma S(180). Liposomal Ara-C preparation, liposomal C(11)H(23)CO-V-Ara-C preparation, Ara-C, and C(11)H(23)CO-V-Ara-C sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na) suspensions were used as controls. C(n)H(2n+1)CO-RGDV-Ara-C containing liposomal preparations were shown with an enhanced antitumor activity, likely because of the targeting effect of RGDV.

  精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）已被证明对于识别在肿瘤细胞中过表达的整联蛋白至关重要，尤其是在肿瘤浸润，血管生成和转移过程中。在这项研究中，设计了一种新颖的四肽RGD-缬氨酸（RGDV），并将其附着在缬氨酸末端的1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（Ara-C）的N位置，作为归巢装置递送Ara -C到肿瘤细胞。此外，各种链长的脂肪酸（C（n）H（2n + 1）COOH，n = 7、9、11、13和15）连接到RGDV的精氨酸末端，形成一系列C（n ）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物。使用质谱和核磁共振证实了C（n）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物的结构。合成的C（n）H（2n + 1）CO-RGDV-Ara-C化合物的脂质体制剂是通过膜分散法在磷脂存在下获得的。发现形成的脂质体的粒度，ζ电势和分散指数分别为约215nm（直径），约-30mV和<0.3。在接