thalidomide-PEG1-alisertib

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: thalidomide-PEG1-alisertib
• 英文别名: 4-((9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)ethoxy)ethyl)-2-methoxybenzamide；4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-N-[2-[2-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]ethoxy]ethyl]-2-methoxybenzamide
• 化学式: C₄₆H₄₀ClFN₈O₁₀
• 分子量: 919.323
• InChiKey: CNOAPBMMLZMAAH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  66
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  229
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (5-氯-2-碘苯基) 2,6-二氟苯甲烷 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 sodium 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙酰氯 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.33h， 生成 thalidomide-PEG1-alisertib
  参考文献：
  名称：

  具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备 方法和应用

  摘要：

  本发明公开了具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用。发明人运用CRBN、cIAP和VHL三种E3泛素连接酶招募配体与已知的Aurora‑A抑制剂MLN8237，通过自有的Linker设计技术，得到12种基于PROTAC技术的Aurora‑A蛋白降解剂。发明人通过Western Blot实验证实这一类Aurora‑A降解剂对Aurora‑A的降解效果。CCK8细胞增殖实验及平板克隆形成实验证明这一类Aurora‑A降解剂可以有效抑制细胞增殖及克隆形成。SPR实验证明这一类Aurora‑A降解剂与Aurora‑A蛋白直接结合。

  公开号：

  CN112062768B

文献信息

• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA (PROTAC) FOR DEGRADATION OF AURORA A-KINASE<br/>[FR] CHIMÈRE CIBLANT LA PROTÉOLYSE (PROTAC) POUR LA DÉGRADATION DE LA KINASE AURORA A
  申请人：UNIV WUERZBURG J MAXIMILIANS

  公开号：WO2021180787A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  The invention concerns a Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for degradation of Aurora A-kinase in cells of a mammal which PROTAC has the chemical structure AAB-L-E3B, wherein AAB is a binding unit for Aurora A-kinase, L is a linker and E3B is a binding unit for E3-ubiquitin ligase Cereblon, wherein E3B comprises the structure of thalidomide or of one of its analogs lenalidomide, pomalidomide, and apremilast, wherein L comprises or consists of an alkyl ether residue or a polyalkyl ether residue or an alkyl ether residue or a polyalkyl ether residue in which at least one C – C bond is replaced by a C = C double bond, which polyalkyl ether residue has at least two ether groups or at least two ether groups in which one O-atom is replaced by an S-atom or a part of the O-atoms is replaced by S-atoms or wherein L comprises or consists of an alkyl thioether residue or a polyalkyl thioether residue or an alkyl thioether residue or a polyalkyl thioether residue in which at least one C – C bond is replaced by a C = C double bond, which polyalkyl thioether residue has at least two thioether groups, wherein L connects AAB and E3B via a chain of atoms having five to thirteen subsequently arranged atoms, wherein atoms of functional groups connecting the linker with AAB and E3B are not considered as part of said chain.

  本发明涉及一种蛋白酶解靶向嵌合物（PROTAC）或其在哺乳动物细胞中降解Aurora A激酶的药学可接受盐，该PROTAC具有化学结构AAB-L-E3B，其中AAB是与Aurora A激酶结合的单元，L是连接单元，E3B是与E3泛素连接酶Cereblon结合的单元，其中E3B包括沙利度胺的结构或其类似物来那度胺，泊马度胺和阿普利米拉斯的结构之一，其中L包括或由烷基醚残基或聚烷基醚残基或烷基醚残基或聚烷基醚残基组成，其中至少有一个C-C键被C = C双键替换，该聚烷基醚残基具有至少两个醚基团或至少两个醚基团，其中一个O原子被S原子替换或其中一部分O原子被S原子替换，或者L包括或由烷基硫醚残基或聚烷基硫醚残基或烷基硫醚残基或聚烷基硫醚残基组成，其中至少有一个C-C键被C = C双键替换，该聚烷基硫醚残基具有至少两个硫醚基团，其中L通过有五到十三个连续排列的原子的链连接AAB和E3B，其中连接连接器与AAB和E3B的功能基团的原子不被视为该链的一部分。
• 具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备 方法和应用
  申请人：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医 院、中山大学肿瘤研究所）

  公开号：CN112062768B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明公开了具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用。发明人运用CRBN、cIAP和VHL三种E3泛素连接酶招募配体与已知的Aurora‑A抑制剂MLN8237，通过自有的Linker设计技术，得到12种基于PROTAC技术的Aurora‑A蛋白降解剂。发明人通过Western Blot实验证实这一类Aurora‑A降解剂对Aurora‑A的降解效果。CCK8细胞增殖实验及平板克隆形成实验证明这一类Aurora‑A降解剂可以有效抑制细胞增殖及克隆形成。SPR实验证明这一类Aurora‑A降解剂与Aurora‑A蛋白直接结合。