4-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
• 英文别名: Thalidomide-PEG3-NH2；4-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• 化学式: C₁₉H₂₃N₃O₇
• 分子量: 405.408
• InChiKey: SIRFHSCMWOEOOW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸 、 4-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以56%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备 方法和应用

  摘要：

  本发明公开了具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用。发明人运用CRBN、cIAP和VHL三种E3泛素连接酶招募配体与已知的Aurora‑A抑制剂MLN8237，通过自有的Linker设计技术，得到12种基于PROTAC技术的Aurora‑A蛋白降解剂。发明人通过Western Blot实验证实这一类Aurora‑A降解剂对Aurora‑A的降解效果。CCK8细胞增殖实验及平板克隆形成实验证明这一类Aurora‑A降解剂可以有效抑制细胞增殖及克隆形成。SPR实验证明这一类Aurora‑A降解剂与Aurora‑A蛋白直接结合。

  公开号：

  CN112062768B
• 作为产物：
  描述：

  2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 4-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  基于EZH2蛋白降解的小分子化合物及其应用

  摘要：

  本发明公开了一系列具有选择性降解EZH2蛋白的小分子化合物及其应用，该化合物可被制成适当的用于EZH2介导的相关肿瘤治疗的药物剂型。

  公开号：

  CN113214203A

文献信息

• Design, Synthesis, and Evaluation of VHL-Based EZH2 Degraders to Enhance Therapeutic Activity against Lymphoma
  作者：Yalin Tu、Yameng Sun、Shuang Qiao、Yao Luo、Panpan Liu、Zhong-Xing Jiang、Yumin Hu、Zifeng Wang、Peng Huang、Shijun Wen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00460

  日期：2021.7.22

  Traditional EZH2 inhibitors are developed to suppress the enzymatic methylation activity, and they may have therapeutic limitations due to the nonenzymatic functions of EZH2 in cancer development. Here, we report proteolysis-target chimera (PROTAC)-based EZH2 degraders to target the whole EZH2 in lymphoma. Two series of EZH2 degraders were designed and synthesized to hijack E3 ligase systems containing

  开发传统的 EZH2 抑制剂是为了抑制酶促甲基化活性，由于 EZH2 在癌症发展中的非酶促功能，它们可能具有治疗局限性。在这里，我们报告了基于蛋白水解靶标嵌合体 (PROTAC) 的 EZH2 降解剂，以靶向淋巴瘤中的整个 EZH2。设计并合成了两个系列的 EZH2 降解剂来劫持包含 von Hippel-Lindau (VHL) 或 cereblon (CRBN) 的 E3 连接酶系统，并且一些基于 VHL 的化合物能够介导 EZH2 降解。两种最好的降解剂 YM181 和 YM281 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和其他亚型淋巴瘤中诱导强烈的细胞活力抑制，优于临床使用的 EZH2 抑制剂 EPZ6438 (tazemetostat)，后者仅对 DLBCL 有效。EZH2 降解剂在淋巴瘤异种移植物和患者来源的原发性淋巴瘤细胞中显示出有希望的抗肿瘤活性。我们的研究表明，EZH2
• 一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用
  申请人：上海中医药大学

  公开号：CN113861213A

  公开（公告）日：2021-12-31

  一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物，其结构通式如下式(I)：Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体；X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。还提供了一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物的制备方法和在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的蛋白降解嵌合体衍生物在多种头颈癌细胞及结直肠癌细胞上与原型药川楝素相比显示增强的抗肿瘤活性，通过检测STAT3蛋白含量，发现在两种细胞中低剂量下均可特异性降解STAT3蛋白。本发明的蛋白降解嵌合体对头颈癌及结直肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。
• 10.1038/s41467-024-49161-9
  作者：Liu, Han-Yuan、Li, Zhengnian、Reindl, Theresia、He, Zhixiang、Qiu, Xueer、Golden, Ryan P.、Donovan, Katherine A.、Bailey, Adam、Fischer, Eric S.、Zhang, Tinghu、Gray, Nathanael S.、Yang, Priscilla L.

  DOI：10.1038/s41467-024-49161-9

  日期：——

  Viral genetic diversity presents significant challenges in developing antivirals with broad-spectrum activity and high barriers to resistance. Here we report development of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting the dengue virus envelope (E) protein through coupling of known E fusion inhibitors to ligands of the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase. The resulting small molecules block viral entry

  病毒遗传多样性对开发具有广谱活性和高耐药性的抗病毒药物提出了重大挑战。在此，我们报告了通过将已知的 E 融合抑制剂与 CRL4 CRBN E3 泛素连接酶的配体偶联，开发出针对登革热病毒包膜 (E) 蛋白的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。由此产生的小分子通过抑制 E 介导的膜融合来阻止病毒进入，并通过消耗受感染的 Huh 7.5 细胞中的细胞内 E 来干扰病毒颗粒的产生。这种活性在存在点突变的情况下得以保留，先前表明由于抑制剂结合减少而赋予亲代抑制剂部分抗性。与亲本 E 抑制剂相比，E PROTAC 还表现出更广的针对一组蚊媒黄病毒的活性。这些发现鼓励进一步探索靶向蛋白质降解作为开发广谱直接作用抗病毒药物的差异化且潜在有利的方式。
• [EN] METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR INDUIRE LA DÉGRADATION DE PROTÉINE CIBLÉE PAR DES MOLÉCULES BIFONCTIONNELLES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017024317A3

  公开（公告）日：2017-04-27
• First orally bioavailable prodrug of proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrades cyclin-dependent kinases 2/4/6 in vivo
  作者：Mingming Wei、Rui Zhao、Yuting Cao、Yujiao Wei、Ming Li、Zhiqiang Dong、Yulin Liu、Hao Ruan、Ying Li、Sheng Cao、Zhiwen Tang、Yuanyuan Zhou、Wei Song、Yubo Wang、Jiefu Wang、Guang Yang、Cheng Yang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112903

  日期：2021.1

  A growing number of reports suggested that the inhibitor targeting cyclin-dependent kinases (CDK) 2/4/6 can act as a more feasible chemotherapy strategy. In the present paper, a novel PROTAC molecule was developed based on the structure of Ribociclib's derivative. In malignant melanoma cells, the degrader can not only degrade CDK 2/4/6 simultaneously and effectively, but also remarkably induce cell cycle arrest and apoptosis of melanoma cells. Moreover, PROTAC molecules with CRBN ligands always have poor oral bioavailability. We developed the orally bioavailable prodrug for the first time. It would provide general solution for oral administration of the PROTAC molecules, derived from CRBN ligands, for animal test conveniently.