二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸,2-氨基-3-氟-,(1S,2S,3S,5R,6S)- | 234085-20-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸,2-氨基-3-氟-,(1S,2S,3S,5R,6S)-
• 英文名称: (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
• 英文别名: MGS 0008；[3H]-MGS 0008；(1s,2s,3s,5r,6s)-2-Amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
• CAS: 234085-20-2
• 化学式: C₈H₁₀FNO₄
• 分子量: 203.17
• InChiKey: DIWVNJFXRKZAGI-FJNNMDBYSA-N

物化性质

• 熔点：
  234 °C (decomp) ()
• 沸点：
  387.2±42.0 °C (Predicted,Press: 760 Torr)
• 密度：
  1.62±0.1 g/cm³ (Predicted,Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)
• pKa：
  1.44±0.60 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸,2-氨基-3-氟-,(1S,2S,3S,5R,6S)- 在 potassium carbonate 作用下， 以 正庚烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 丙酮 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)oxy)carbonyl)oxy)ethoxy)carbonyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylic acid ethanesulfonic acid salt
  参考文献：
  名称：

  含フッ素アミノ酸プロドラッグの結晶形とその製造方法

  摘要：

  提供稳定的结晶形态及其制备方法，用作含氟氨基酸前药的药品使用环境。解决方案是具有下述式中（a）至（c）中至少一种物性的苯磺酸盐的结晶及其制备方法：（a）在XRD（Cu-Kα）中，出现在2θ=4.4度、17.1度、22.7度和25.7度处的峰；（b）熔点为173~178℃；（c）IR特性吸收带为1763cm-1、1446cm-1、1257cm-1、1157cm-1、1072cm-1、1040cm-1、961cm-1和733cm-1。【选择图】图1

  公开号：

  JP2015127325A
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate 在 60percent aq. H₂SO₄ 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 84.0h， 生成 二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸,2-氨基-3-氟-,(1S,2S,3S,5R,6S)-
  参考文献：
  名称：

  2-氨基-3或6-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物作为强效，选择性和口服活性的II组代谢型谷氨酸受体激动剂的合成，SAR和药理学表征。

  摘要：

  高选择性和口服活性的II族代谢型谷氨酸受体激动剂（+）-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸（4，LY354740），对该组的研究越来越感兴趣II mGluR。我们的兴趣集中在化合物4的构象约束形式上，因为似乎刚性形式不仅导致对II组mGluR的选择性而且具有口服活性。因此，我们基于分子的大小（与氢原子非常相似）和该原子的电负性（对分子中电子分布的影响）和碳-氟键能，将氟原子引入化合物4中。化合物（+）-7（MGS0008）是3-氟衍生物7-10中最好的化合物，保留了化合物4对mGluR2和mGluR3的激动活性（（+）-7：EC（50）= 29.4 +/- 3.3 nM和45.4 +/- 8。mGluR2和mGluR3分别为4 nM；4：mGluR2和mGluR3的EC（50）= 18.3 +/- 1.6 nM和62.8 +/- 12 nM），并提高了化合物4的口服活性（（+）-7：ED（50）=

  DOI：

  10.1021/jm000346k

文献信息

• Discovery of MGS0274, an ester prodrug of a metabotropic glutamate receptor 2/3 agonist with improved oral bioavailability
  作者：Hiroki Urabe、Naoki Miyakoshi、Norikazu Ohtake、Akiko Nozoe、Motoki Ochi、Misako Fukasawa、Kohnosuke Kinoshita、Jun-ichi Yamaguchi、Toshiyuki Marumo、Hirohiko Hikichi、Shigeyuki Chaki、Takashi Hashihayata

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112521

  日期：2020.10

  We previously reported that MGS0008 is a selective group II metabotropic glutamate receptor (mGlu2/3 receptor) agonist that is effective in animal models of schizophrenia. MGS0008 is a highly hydrophilic glutamate analog and is therefore expected to show low oral bioavailability in humans. To improve the oral bioavailability of MGS0008, ester prodrugs of MGS0008 were synthesized and their usefulness

  我们先前曾报道，MGS0008是一种选择性的II型代谢型谷氨酸受体（mGlu2 / 3受体）激动剂，在精神分裂症的动物模型中有效。MGS0008是一种高度亲水的谷氨酸类似物，因此有望在人类中显示出较低的口服生物利用度。为了提高MGS0008的口服生物利用度，合成了MGS0008的酯前药并评估了其实用性。在前药中，1-薄荷醇酯前药4h在人和猴肝微粒体中表现出较好的亲脂性，良好的化学稳定性和向MGS0008的高转化率。猴子的药代动力学研究表明，口服化合物4h后MGS0008的口服生物利用度比口服MGS0008后高约15倍。基于这些发现，选择了化合物4h（化合物4j，或MGS0274）的非对映异构体作为临床药物开发的候选药物，目前正在开发其苯磺酸盐用于治疗精神分裂症（开发代码：TS-134）。
• Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same
  申请人：Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06392086B1

  公开（公告）日：2002-05-21

  The present inventions relate to a (1S,5R,6S)- or (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-3-ene-6-carboxylic acid derivative represented by Formula (1): [in the formula, R represents OR1 or NR1R2, wherein R1 and R2 are identical or different, and each represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a (C3-C6 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) group, an aryl group, an aryl (C1-C6 alkyl) group, a (C1-C6 alkoxy) (C1-C6 alkyl) group, a C1-C6 hydroxyalkyl group, a (C1-C6 alkylthio) (C1-C6 alkyl) group, or a C1-C6 mercaptoalkyl group], and a process for producing the same, and a process for efficiently producing a fluorine-containing amino acid compound acting on group 2 metabotropic glutamate receptors, which has treatment effects or prevention effects on psychiatric diseases or neurological diseases, characterized by hydrogenating the derivative, and subsequently, subjecting it to hydantoination or aminocyanidation, followed by hydrolysis.

  本发明涉及一种由化学式（1）表示的（1S,5R,6S）-或（1SR, 5RS, 6SR）-3-氟-2-氧代双环［3.1.0］己-3-烯-6-羧酸衍生物：［在该式中，R代表OR1或NR1R2，其中R1和R2相同或不同，且每个代表氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、（C3-C6环烷基）（C1-C6烷基）基团、芳基、芳基（C1-C6烷基）基团、（C1-C6烷氧基）（C1-C6烷基）基团、C1-C6羟基烷基、（C1-C6烷基硫基）（C1-C6烷基）基团或C1-C6巯基烷基］，以及用于生产该衍生物的方法，以及用于高效生产对第2组代谢型谷氨酸受体起作用的含氟氨基酸化合物的方法，该化合物具有治疗或预防精神疾病或神经疾病的效果，其特征在于氢化衍生物，随后经过咪唑醇化或氨基氰化，然后进行水解。
• Scalable Synthesis of (+)-2-Amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid as a Potent and Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist
  作者：Kazunari Sakagami、Toshihito Kumagai、Takeo Taguchi、Atsuro Nakazato

  DOI：10.1248/cpb.55.37

  日期：——

  We successfully synthesized the potent and selective group II mGluR agonist (+)-1 (MGS0008) via a process incorporating the key step of efficient fluorination of epoxide (±)-5c. This method would be adaptable to large-scale synthesis to produce (+)-1 in multi-gram quantities.

  我们通过环氧化物(±)-5c高效氟化这一关键步骤，成功合成了具有强效和选择性的第二类mGluR激动剂(+)-1（MGS0008）。这种方法可用于大规模合成，以生产多克量的 (+)-1。
• Prodrug of fluorine-containing amino acid
  申请人：TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US09428483B2

  公开（公告）日：2016-08-30

  Provided are a fluorine-containing amino acid prodrug represented by general formula (I) that makes a fluorine-containing amino acid which is a group 2 metabotropic glutamate receptor agonist into a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, provided is a prodrug that increases the in vivo exposure and enhances the oral absorbability and other mucosal absorbability of a parent compound that acts on group 2 metabotropic glutamate receptors as an agent for the treatment or prevention of diseases in which group 2 metabotropic glutamate receptors are said to be involved, such as: schizophrenia, anxiety disorder and its related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy, developmental disorders, sleep disorders, and other neuropsychiatric diseases; and drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, movement disorders associated with muscular rigidity, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, cephalopathy, and other neurological diseases.

  提供的是一种含氟氨基酸前药，其通式表示为(I)，该前药将一种含氟氨基酸（即一种2型代谢型谷氨酸受体激动剂）转化为前药，或其药学上可接受的盐。更具体地，提供的是一种前药，其增加了在体内的暴露程度并增强了口服吸收和其他黏膜吸收，作为治疗或预防涉及2型代谢型谷氨酸受体的疾病的药物，例如：精神分裂症，焦虑症及其相关疾病，抑郁症，双相情感障碍，癫痫，发育障碍，睡眠障碍和其他神经精神疾病；以及药物依赖，认知障碍，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，与肌肉僵硬相关的运动障碍，脑缺血，脑供血不足，脊髓疾病，头痛和其他神经系统疾病。
• FLUORINE-CONTAINING AMINO ACID DERIVATIVES
  申请人：TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：EP1052246A1

  公开（公告）日：2000-11-15

  Fluorine-containing amino acid derivatives represented general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates of the same, wherein X1 represents hydrogen or fluorine; and R1 and R2 are the same or different and each represents hydrogen or lower C1-10 alkyl. These compounds are useful as drugs, in particular, group 2 metabotropic glutamate receptor agonists for treating and preventing psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and associated diseases, depression, dipolar disturbance and epilepsy, and neurological diseases such as drug addiction, cognition disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, motility disturbance associating muscular stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord lesion and head disturbance.

  通式(I)代表的含氟氨基酸衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物，其中 X1 代表氢或氟；R1 和 R2 相同或不同，各自代表氢或低级 C1-10 烷基。这些化合物可用作药物，特别是第 2 组代谢谷氨酸受体激动剂，用于治疗和预防精神疾病，如精神分裂症、焦虑症及相关疾病、抑郁症、双极性障碍和癫痫、以及神经系统疾病，如药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、与肌肉僵硬有关的运动障碍、脑缺血、脑供血不足、脊髓损伤和头部障碍。