4-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid
• 英文别名: 4-[3-(Trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]benzoic acid；4-[3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]benzoic acid
• 化学式: C₁₀H₅F₃N₂O₃
• 分子量: 258.157
• InChiKey: PBERPQDMLAWZJX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  76.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid 在 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 戴斯-马丁氧化剂 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 (R)-N-(1-oxopropan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑基 IIa 类 HDAC 抑制剂对亨廷顿病的评价

  摘要：

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00532
• 作为产物：
  描述：

  4-(叔丁氧羰基)苯甲 酸 在 三乙基硅烷 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 4-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑基 IIa 类 HDAC 抑制剂对亨廷顿病的评价

  摘要：

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00532

文献信息

• Evaluation of 5-(Trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole-Based Class IIa HDAC Inhibitors for Huntington’s Disease
  作者：Andrew J. Stott、Michel C. Maillard、Vahri Beaumont、David Allcock、Omar Aziz、Alexander H. Borchers、Wesley Blackaby、Perla Breccia、Gillian Creighton-Gutteridge、Alan F. Haughan、Rebecca E. Jarvis、Christopher A. Luckhurst、Kim L. Matthews、George McAllister、Scott Pollack、Elizabeth Saville-Stones、Amanda J. Van de Poël、Huw D. Vater、Julie Vann、Rachel Williams、Dawn Yates、Ignacio Muñoz-Sanjuán、Celia Dominguez

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00532

  日期：2021.3.11

  5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole (TFMO, 12) with a pharmacokinetic profile suitable for probing class IIa histone deacetylase (HDAC) inhibition in vivo. Given the lack of understanding of endogenous class IIa HDAC substrates, we developed a surrogate readout to measure compound effects in vivo, by exploiting the >100-fold selectivity compound 12 exhibits over class I/IIb HDACs. We achieved adequate brain exposure

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。