1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amine
• 英文别名: 1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-4-amine
• 化学式: C₁₃H₁₄FN₃
• mdl: MFCD20998236
• 分子量: 231.273
• InChiKey: HSWNJHBLQQJBQU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.307
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-吡啶甲酸 、 1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amine 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以0.92 g的产率得到N-(1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)picolinamide
  参考文献：
  名称：

  DHODH 抑制剂可增加 p53 合成，并通过阻断 p53 降解来增强肿瘤细胞杀伤力。

  摘要：

  自从发现 p53 作为肿瘤抑制因子以来，开发激活肿瘤中野生型 p53 的非基因毒性疗法引起了人们的极大兴趣。在此，我们报告了细胞中 100 多种激活 p53 的小分子的鉴定。我们阐明了手性四氢吲唑（HZ00）的作用机制，并通过靶点解卷积，推断其活性对映体（R）-HZ00可抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。(R)-HZ05/DHODH 复合物的晶体结构揭示了 HZ05（一种更有效的类似物）的手性特异性。p53 激活剂中还详细介绍了其他 12 种 DHODH 抑制剂化学型，这表明 DHODH 是结构多样的化合物的常见靶标。我们观察到 HZ 化合物在 S 期积累癌细胞，增加 p53 合成，并与 p53 降解抑制剂协同作用，减少体内肿瘤生长。因此，我们提出了一种通过 p53 促进癌细胞杀伤的策略，而不是其可逆的细胞周期阻滞作用。

  DOI：

  10.1038/s41467-018-03441-3
• 作为产物：
  描述：

  2-氟苯肼 在 ammonium acetate 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 1-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amine
  参考文献：
  名称：

  四氢吲哚类化合物作为人二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂的优化及其活性和体外代谢稳定性的评估。

  摘要：

  人二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是从头开始的嘧啶合成途径中的酶，是治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症的靶标，并且正在重新出现，成为有吸引力的癌症治疗靶标。在这里，我们描述了最近鉴定为DHODH抑制剂的四氢吲唑（HZ）的优化。在这项研究中合成的几种HZ类似物在酶法测定中是DHODH的高效抑制剂，同时在报告细胞测定中还抑制癌细胞的生长和活力并激活p53依赖性转录因子活性。此外，我们证明了化合物通过补充过量的尿苷对从头嘧啶合成途径的特异性。我们还显示，通过泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK的共同处理可以防止DHODH抑制后诱导DNA损伤标记γ-H2AX。额外的溶解度和体外代谢稳定性分析表明，化合物51是临床前功效研究的理想候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01658

文献信息

• [EN] TETRAHYDROINDAZOLES AND MEDICAL USES THEREOF<br/>[FR] TÉTRAHYDROINDAZOLES ET LEURS UTILISATIONS MÉDICALES
  申请人：LAIN SONIA

  公开号：WO2017077280A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  There is herein provided a compound of formula I (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer and/or the treatment or prevention of a viral infection, wherein A1, A2, L1, R1, R2 and n have meanings as provided in the description.

  在此提供了一种I（I）式化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染，其中A1、A2、L1、R1、R2和n的含义如描述中所提供。
• Tetrahydroindazoles and medical uses thereof
  申请人：Genase Therapeutics B.V.

  公开号：US10889564B2

  公开（公告）日：2021-01-12

  There is herein provided a compound of formula I (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer and/or the treatment or prevention of a viral infection, wherein A1, A2, L1, R1, R2 and n have meanings as provided in the description.

  本文提供了一种式 I (I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染，其中 A1、A2、L1、R1、R2 和 n 的含义如描述中所提供。
• TETRAHYDROINDAZOLES AND MEDICAL USES THEREOF
  申请人：Genase Therapeutics B.V.

  公开号：EP3371172B1

  公开（公告）日：2021-10-20
• A DHODH inhibitor increases p53 synthesis and enhances tumor cell killing by p53 degradation blockage
  作者：Marcus J. G. W. Ladds、Ingeborg M. M. van Leeuwen、Catherine J. Drummond、Su Chu、Alan R. Healy、Gergana Popova、Andrés Pastor Fernández、Tanzina Mollick、Suhas Darekar、Saikiran K. Sedimbi、Marta Nekulova、Marijke C. C. Sachweh、Johanna Campbell、Maureen Higgins、Chloe Tuck、Mihaela Popa、Mireia Mayoral Safont、Pascal Gelebart、Zinayida Fandalyuk、Alastair M. Thompson、Richard Svensson、Anna-Lena Gustavsson、Lars Johansson、Katarina Färnegårdh、Ulrika Yngve、Aljona Saleh、Martin Haraldsson、Agathe C. A. D’Hollander、Marcela Franco、Yan Zhao、Maria Håkansson、Björn Walse、Karin Larsson、Emma M. Peat、Vicent Pelechano、John Lunec、Borivoj Vojtesek、Mar Carmena、William C. Earnshaw、Anna R. McCarthy、Nicholas J. Westwood、Marie Arsenian-Henriksson、David P. Lane、Ravi Bhatia、Emmet McCormack、Sonia Laín

  DOI：10.1038/s41467-018-03441-3

  日期：——

  revealed by the crystal structure of the (R)-HZ05/DHODH complex. Twelve other DHODH inhibitor chemotypes are detailed among the p53 activators, which identifies DHODH as a frequent target for structurally diverse compounds. We observe that HZ compounds accumulate cancer cells in S-phase, increase p53 synthesis, and synergize with an inhibitor of p53 degradation to reduce tumor growth in vivo. We, therefore

  自从发现 p53 作为肿瘤抑制因子以来，开发激活肿瘤中野生型 p53 的非基因毒性疗法引起了人们的极大兴趣。在此，我们报告了细胞中 100 多种激活 p53 的小分子的鉴定。我们阐明了手性四氢吲唑（HZ00）的作用机制，并通过靶点解卷积，推断其活性对映体（R）-HZ00可抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。(R)-HZ05/DHODH 复合物的晶体结构揭示了 HZ05（一种更有效的类似物）的手性特异性。p53 激活剂中还详细介绍了其他 12 种 DHODH 抑制剂化学型，这表明 DHODH 是结构多样的化合物的常见靶标。我们观察到 HZ 化合物在 S 期积累癌细胞，增加 p53 合成，并与 p53 降解抑制剂协同作用，减少体内肿瘤生长。因此，我们提出了一种通过 p53 促进癌细胞杀伤的策略，而不是其可逆的细胞周期阻滞作用。
• Optimization of Tetrahydroindazoles as Inhibitors of Human Dihydroorotate Dehydrogenase and Evaluation of Their Activity and In Vitro Metabolic Stability
  作者：Gergana Popova、Marcus J. G. W. Ladds、Lars Johansson、Aljona Saleh、Johanna Larsson、Lars Sandberg、Sara Häggblad Sahlberg、Weixing Qian、Hjalmar Gullberg、Neeraj Garg、Anna-Lena Gustavsson、Martin Haraldsson、David Lane、Ulrika Yngve、Sonia Lain

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01658

  日期：2020.4.23

  novo pyrimidine synthesis pathway, is a target for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis and is re-emerging as an attractive target for cancer therapy. Here we describe the optimization of recently identified tetrahydroindazoles (HZ) as DHODH inhibitors. Several of the HZ analogues synthesized in this study are highly potent inhibitors of DHODH in an enzymatic assay, while also

  人二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是从头开始的嘧啶合成途径中的酶，是治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症的靶标，并且正在重新出现，成为有吸引力的癌症治疗靶标。在这里，我们描述了最近鉴定为DHODH抑制剂的四氢吲唑（HZ）的优化。在这项研究中合成的几种HZ类似物在酶法测定中是DHODH的高效抑制剂，同时在报告细胞测定中还抑制癌细胞的生长和活力并激活p53依赖性转录因子活性。此外，我们证明了化合物通过补充过量的尿苷对从头嘧啶合成途径的特异性。我们还显示，通过泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK的共同处理可以防止DHODH抑制后诱导DNA损伤标记γ-H2AX。额外的溶解度和体外代谢稳定性分析表明，化合物51是临床前功效研究的理想候选药物。