4-chloro-3-nitrobenzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-chloro-3-nitrobenzoic acid
• 英文别名: 4-(ethylamino)-3-nitrobenzoyl chloride；4-Ethylamino-3-nitrobenzoyl chloride
• 化学式: C₉H₉ClN₂O₃
• 分子量: 228.635
• InChiKey: ZZHCTXUPKYZOHE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-3-nitrobenzoic acid 在 溶剂黄146 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3-[(3-amino-4-ethylamino-benzoyl)-(3,4-difluorophenyl)-amino]-propionic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  氟化达比加群类似物的分子设计，合成和抗凝活性评估。

  摘要：

  在本研究中，通过计算机辅助模拟设计了一系列未报告的氟化达比加群类似物，这些类似物基于达比加群的结构支架。筛选并合成了十五种氟化达比加群类似物。所有目标化合物均通过（1）H NMR，（13）C NMR，（19）F NMR和HRMS进行表征。根据初步的抑制率筛选结果，评估了11种类似物（抑制率> 90％）的体外抗凝血酶活性（IC50）。测试结果表明，所有类似物均显示出对凝血酶的有效抑制活性。尤其是化合物8f，8k和8o，其IC50值分别为1.81、3.21和2.16nM，显示出显着的抗凝活性，在参考药物达比加群范围内（IC50 = 1.23nM）。而且，开发了化合物8k和8o以研究其在体内的抗凝活性。在那些部分中，化合物8o对动静脉血栓形成具有相当强的抑制作用，抑制率为84.66％，与达比加群（85.07％）相当。对接模拟表明，这些化合物可作为进一步开发新型抗凝药物的候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.04.038
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-3-硝基苯甲酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 4-chloro-3-nitrobenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  一些新型氟化凝血酶抑制剂衍生物的设计、合成和抗血栓评价

  摘要：

  计算机辅助模拟被用于设计和合成九种新型氟化凝血酶抑制剂衍生物。这些化合物已通过光谱分析（1H NMR、13C NMR 和 FT-ICR-MS）确认。通过显色测定评估它们对凝血酶的抑制活性。所有衍生物在体外均表现出凝血酶抑制活性。与参考药物阿加曲班相比，其中五种化合物对凝血酶的作用更强。化合物 3-(2-(((4-carbamimidoylphenyl)amino)methyl)-1-ethyl-N-(2-fluoro-phenyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoic acid (IC50 = 3.52 ± 0.32 nmol/L) 是比阿加曲班更有效的血栓形成抑制剂 (IC50 = 9.46 ± 0.92 nmol/L)。

  DOI：

  10.1002/ardp.201400460

文献信息

• Design, Synthesis, and Anti-Thrombotic Evaluation of Some Novel Fluorinated Thrombin Inhibitor Derivatives
  作者：Haifeng Chen、Yujie Ren

  DOI：10.1002/ardp.201400460

  日期：2015.6

  used to design and synthesize nine novel fluorinated thrombin inhibitor derivatives. These compounds were confirmed by spectral analyses (1H NMR, 13C NMR, and FT‐ICR‐MS). Their inhibitory activities against thrombin enzyme were evaluated by chromogenic assay. All the derivatives demonstrated thrombin inhibitory activity in vitro. Five of these compounds exerted more potent effects against thrombin enzyme

  计算机辅助模拟被用于设计和合成九种新型氟化凝血酶抑制剂衍生物。这些化合物已通过光谱分析（1H NMR、13C NMR 和 FT-ICR-MS）确认。通过显色测定评估它们对凝血酶的抑制活性。所有衍生物在体外均表现出凝血酶抑制活性。与参考药物阿加曲班相比，其中五种化合物对凝血酶的作用更强。化合物 3-(2-(((4-carbamimidoylphenyl)amino)methyl)-1-ethyl-N-(2-fluoro-phenyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoic acid (IC50 = 3.52 ± 0.32 nmol/L) 是比阿加曲班更有效的血栓形成抑制剂 (IC50 = 9.46 ± 0.92 nmol/L)。
• Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of novel substituted 1-ethyl-1H-benzimidazole fluorinated derivatives as thrombin inhibitors
  作者：Fei Wang、Yu-Jie Ren

  DOI：10.1007/s13738-016-0830-1

  日期：2016.6

  Six novel substituted 1-ethyl-1H-benzimidazole fluorinated derivatives were designed and synthesised based on computer-aided simulation. The structures of the target compounds were characterised by 1H NMR, 13C NMR, 19F NMR and FT-ICR-MS. The preliminary screening inhibition rate data of synthesised compounds were more than 80 %. Compounds 12a and 12f were evaluated for their anti-thrombin activity

  在计算机辅助模拟的基础上，设计合成了六种新型的取代的1-乙基-1 H-苯并咪唑氟化衍生物。目标化合物的结构通过1 H NMR，13 C NMR，19 F NMR和FT-ICR-MS进行表征。合成化合物的初步筛选抑制率数据超过80％。评价化合物12a和12f的体外抗凝血酶活性（IC 50）。测试数据表明，该化合物显示出比参考药物阿加曲班更好的凝血酶抑制活性（9.88±2.26 nM）。尤其是，化合物12f是IC 50最强的衍生物 浓度为3.21±0.57 nM，可作为进一步研究凝血酶抑制剂的候选化合物。
• Synthesis and Biological Evaluation of Some New 2,5-Substituted 1-Ethyl-1<i>H</i>-benzoimidazole Fluorinated Derivatives as Direct Thrombin Inhibitors
  作者：Meilin Li、Yujie Ren

  DOI：10.1002/ardp.201400463

  日期：2015.5

  relationships as direct thrombin inhibitors. All the compounds were effective thrombin inhibitors, with IC50 values ranging from 3.39 to 23.30 nM. Among the compounds synthesized, compounds 14a, 14b, 14d, 14e, and 14h exhibited greater anticoagulant activity than argatroban (IC50 = 9.36 nM). Furthermore, compound 14h synthesized starting with 2‐amino‐pyridine was the most potent thrombin inhibitor with an IC50

  以丙烯酸乙酯和适当的胺为原料，以三氟甲磺酸为催化剂，以起始化合物 3a-i 为原料合成了一系列新的氟化 2,5-取代的 1-乙基-1H-苯并咪唑衍生物。通过9个步骤共合成了9种新型衍生物。所有这些都是首次在体外评估凝血酶抑制活性。我们使用胺上的不同取代基改变了它们的结构，以评估它们作为直接凝血酶抑制剂的构效关系。所有化合物都是有效的凝血酶抑制剂，IC50 值范围为 3.39 至 23.30 nM。在合成的化合物中，化合物 14a、14b、14d、14e 和 14h 表现出比阿加曲班更高的抗凝活性（IC50 = 9.36 nM）。此外，以 2-氨基-吡啶开始合成的化合物 14h 是最有效的凝血酶抑制剂，IC50 值为 3.39 nM。进行分子建模研究以确定最有效的化合物 14a、14e 和 14h 与其蛋白质受体（PDB ID：1KTS）的可能相互作用。对接数据显示活性化合物以与强效抗凝剂达比加群相似的方式抑制凝血酶。
• Synthesis and biological evaluation of novel dabigatran derivatives as thrombin inhibitors
  作者：Chun Lei Li、Yu Jie Ren

  DOI：10.1007/s11164-015-2053-y

  日期：2016.2

  A novel series of 3-[2-[(4-carbamimidoylphenylamino)methyl]-1-substituted-1H-benzoimidazole-5-carbonyl}(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]propionic derivatives of dabigatran was synthesized. The structures of the compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR, HRMS, and elemental analysis. The compounds were screened for in vitro thrombin inhibitory activity. The results indicated that the compounds had low to moderate inhibitory activity. The compounds with N-methyl and N-ethyl side chains had much greater inhibitory activity against thrombin than those with other side chains.

  合成了一系列新型 3-[2-[(4-氨基甲酰基苯基氨基)甲基]-1-取代-1H-苯并咪唑-5-甲酰基}(3-氯-4-氟苯基)氨基]丙酸达比加群衍生物。化合物的结构通过 1H NMR、13C NMR、HRMS 和元素分析进行了表征。对化合物进行了体外凝血酶抑制活性筛选。结果表明，这些化合物具有低度到中度的抑制活性。具有 N-甲基和 N-乙基侧链的化合物对凝血酶的抑制活性远高于具有其他侧链的化合物。
• [EN] A METHOD FOR THE PREPARATION OF DABIGATRAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DABIGATRAN
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2009111997A1

  公开（公告）日：2009-09-17

  A method for the manufacture of dabigatran of formula VIII, in which the product of a reaction of 4-ethylamino-3-nitrobenzoic acid chloride with ethyl-3-(pyridin-2- ylamino)propanoate, is converted to the hydrochloride using a hydrogen chloride solution producing the compound of formula III-HC1, in which the nitro group is reduced by means of a reaction with sodium dithionite, and the resulting compound of formula IV is subjected to a reaction with [(4-cyanophenyl)amino] acetic acid and oxalic acid, the product of this reaction Vl-oxal is then subjected to hydrolysis and a reaction with ammonium carbonate to produce the intermediate of formula VII-HCl, which is then converted to dabigatran by means of a reaction with hexyl chloroformate.

  一种制备化学式VIII的达比加群的方法，其中通过4-乙基氨基-3-硝基苯甲酸氯化物与乙基-3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯反应生成的产物，使用氯化氢溶液转化为盐酸盐化合物III-HCl，其中硝基团通过与亚硫酸钠反应还原，生成的化合物IV经过与[(4-氰基苯基)氨基]乙酸和草酸反应，得到的产物VI-草酸盐经过水解和与碳酸铵反应，生成化学式VII-HCl的中间体，然后通过与己基氯甲酸酯反应将其转化为达比加群。