N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazoline-4,6-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazoline-4,6-diamine
• 英文别名: N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-amino-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-4-amine；N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-ynyloxy)quinazoline-4,6-diamine；N4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazoline-4,6-diamine；4-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-prop-2-ynoxyquinazoline-4,6-diamine
• 化学式: C₁₇H₁₂ClFN₄O
• 分子量: 342.76
• InChiKey: QWCPLFGTECZEDQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazoline-4,6-diamine 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(((4-((4-fluorophenyl-3-chloro)amino)-6-((E)-4-(piperidin-1-yl)but-2-enamido)quinazolin-7-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)undecanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(5-yl-4-methylthiazol)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of novel potent covalent inhibitor-based EGFR degrader with excellent in vivo efficacy

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105605
• 作为产物：
  描述：

  7-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉 在 盐酸 、 potassium tert-butylate 、 铁粉 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 N⁴-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazoline-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도

  摘要：

  本发明涉及一种具有上皮细胞生长因子受体突变体的肿瘤诊断和抑制肿瘤生长活性的新化合物或其盐，包括其作为造影剂的使用，以及包含其作为有效成分的EGFR相关癌症治疗或预防药物组合物。根据本发明，新化合物或其盐可以选择性地抑制EGFR突变体，而不抑制野生型EGFR，因此可以治疗和预防EGFR相关癌症，如肺癌、结肠癌或乳腺癌，特别是有效地治疗和预防非小细胞肺癌，而伊莫替尼和塔塞帕钠无效的肺癌。此外，根据本发明，新化合物或其盐可以针对具有EGFR T790M突变的癌细胞或对ZD1839敏感性的癌细胞进行选择性响应，而不是野生型EGFR过度表达的癌细胞，因此可以作为可用于清晰区分EGFR相关癌细胞的造影剂。

  公开号：

  KR20170015848A

文献信息

• Focusing on probe-modified peptides: a quick and effective method for target identification
  作者：Huan Sun、Yan Ren、Weijie Hou、Lin Li、Fanqi Zeng、Sisi Li、Yongfen Ma、Xiao Liu、She Chen、Zhiyuan Zhang

  DOI：10.1039/c6cc04030f

  日期：——

  A new efficient method focusing on probe-modified peptides was developed to identify the target protein and modification site of a hit compound or a drug. This method exhibited high click...

  开发了一种针对探针修饰的肽的新型有效方法，以鉴定目标蛋白和命中化合物或药物的修饰位点。此方法显示出高点击率...
• 酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用
  申请人：江苏康可得生物技术股份有限公司

  公开号：CN113264888A

  公开（公告）日：2021-08-17

  本发明涉及一种用于肿瘤治疗药物等领域的包含喹唑啉衍生物的酪氨酸激酶抑制剂，及其在抑制和治疗由于酪氨酸激酶过度表达引起的疾病的治疗药物中的应用。本发明的酪氨酸激酶抑制剂，其活性成分为具有下式结构的喹唑啉衍生物：本发明在喹唑啉结构的基础上引入含有XCH2(CH2)nC＝O的官能团，容易通过亲核反应与半胱氨酸巯基结合，形成共价键，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性。
• Click chemistry for improvement in selectivity of quinazoline-based kinase inhibitors for mutant epidermal growth factor receptors
  作者：Jiho Song、Soyeon Jang、Jung Wuk Lee、Danbee Jung、Seul Lee、Kyung Hoon Min

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.12.020

  日期：2019.2

  52-fold improved selectivity for EGFR L858R/T790M over wild-type EGFR and HER2, respectively, and demonstrated 6.7-fold more potent antiproliferative activity against PC9 cells harboring EGFR-activating mutation than gefitinib. Although the described quinazolines did not surpass pyrimidines as 3rd generation EGFR inhibitors in terms of selectivity for mutant EGFRs, our approach might provide information

  突变选择性激酶抑制剂的发现是药物化学中的挑战之一，并且是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的主要问题。我们试图提高pan-HER抑制剂对突变EGFRs的选择性。利用点击化学，基于显示泛-HER抑制的喹唑啉骨架，合成了三唑系的喹唑啉衍生物。代表性化合物5j对EGFR L858R / T790M的选择性比野生型EGFR和HER2分别提高了17倍和52倍，并且对具有EGFR激活突变的PC9细胞的抗增殖活性比吉非替尼高6.7倍。尽管就突变型EGFR的选择性而言，所描述的喹唑啉没有超过嘧啶类作为第三代EGFR抑制剂，
• Potential applications of clickable probes in EGFR activity visualization and prediction of EGFR-TKI therapy response for NSCLC patients
  作者：Hui Deng、Qian Lei、Weidong Shang、Ying Li、Liyun Bi、Na Yang、Zhiyi Yu、Weimin Li

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114100

  日期：2022.2

  on the cell surface of cancer cells and is strongly associated with cancer cell proliferation, migration, differentiation, apoptosis, and angiogenesis. Tools enabling the visualization of EGFR in a structure-function approach are highly desirable to predict EGFR mutations and guide EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment making. Here, we describe the design, synthesis, and application of new

  上皮生长因子受体（EGFR）在癌细胞的细胞表面异常过度表达，与癌细胞的增殖、迁移、分化、凋亡和血管生成密切相关。能够以结构-功能方法可视化 EGFR 的工具对于预测 EGFR 突变和指导 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗制定是非常可取的。在这里，我们描述了新的、有效的和选择性的可点击探针13 (HX03) 、20 (HX04) 和24的设计、合成和应用(HX05) 通过引入炔烃连接手柄来可视化活癌细胞和组织切片中的 EGFR 活性。这些可点击探针是基于 EGFR-TKI（例如卡纳替尼、达克替尼和阿法替尼）的关键药效​​团（4-苯胺基喹唑啉）的多功能化学工具，能够不可逆地靶向 EGFR 的激酶结构域。其中，13种对 EGFR 激酶的反应性最高，特别是对具有原发突变的 EGFR 激酶。使用基于活性的蛋白质分析策略，13在天然细胞环境中标记内源性 EGFR 时表现出高灵敏度和选择性。此外，13用于可视化来自非小细胞肺癌
• 10.1016/j.ejmech.2024.116489
  作者：Du, Yu、Shi, Shi、Shu, Chen、He, Yezi、Xu, Wangyang、Wu, Daochen、Tian, Yushu、Kong, Mingyang、He, Jiahuan、Xie, Wenhui、Qiu, Yijia、Xu, Yungen、Zou, Yi、Zhu, Qihua

  DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116489

  日期：——

  009 μM, 0.49 μM and 3.24 μM, respectively), as well as significantly inducing degradation of EGFR protein in these cell lines (DC = 17.93 nM, 0.25 μM and 0.63 μM, respectively). Further investigations confirmed that exhibited superior anti-tumor activity in all xenograft tumor models through the degradation of mutant EGFR protein. Moreover, showed no inhibitory activity against A431 and A549 cells expressing

  尽管三代表皮生长因子受体（EGFR）-TK抑制剂已被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），但其临床应用仍然很大程度上受到获得性耐药介导的新EGFR突变和副作用的阻碍。 。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术有潜力通过新颖的作用机制克服突变型 EGFR 的获得性耐药。在这项研究中，我们通过先导化合物的结构修饰开发了候选降解剂，该降解剂对 HCC-827 细胞表现出有限的抗增殖活性。与化合物 相比，对 HCC-827 细胞、NCI–H1975 细胞和 NCI–H1975-TM 细胞表现出显着的抗增殖活性（IC50 分别为 0.009 μM、0.49 μM 和 3.24 μM），并显着诱导降解这些细胞系中的 EGFR 蛋白（DC 分别为 17.93 nM、0.25 μM 和 0.63 μM）。进一步的研究证实，通过降解突变型 EGFR 蛋白，在所有异种移植肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性。此外，对表达野生型