4-cyclopropyl-6-(2,5-dimethylindoline-1-carbonyl)-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-cyclopropyl-6-(2,5-dimethylindoline-1-carbonyl)-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
• 英文别名: 4-cyclopropyl-6-(2,5-dimethyl-2,3-dihydroindole-1-carbonyl)-1,3-dimethyl-3H-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-one
• 化学式: C₂₃H₂₆N₄O₂
• 分子量: 390.485
• InChiKey: YBUMBAJJSBIYAF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  56.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二溴-3-氨基吡啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 4-cyclopropyl-6-(2,5-dimethylindoline-1-carbonyl)-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  基于结构优化的一系列含苯胺或二氢吲哚基团的选择性BET抑制剂

  摘要：

  最近，发现了几种激酶抑制剂也抑制了溴结构域，为发现溴结构域抑制剂提供了新的策略。沿着这条路线，从PLK1-BRD4双重抑制剂BI-2536开始，我们发现了一系列新的二氢喹喔啉-2（1 H）-一类，其中苯胺和二氢吲哚WPF粘合剂作为选择性BRD4抑制剂。与BI-2536相比，它们显示出更好的BRD4-BD1效力和可忽略的PLK1激酶活性。此外，含吲哚啉基的二氢喹喔啉-2（1 H）-酮在基于分子和细胞的测定中显示出深远的活性。在整个研究中，化合物9，28和37在0.2和1μM的浓度下均显示出对c-Myc或PD-L1蛋白表达和mRNA转录的显着抑制活性。发现化合物9具有结合亲和力，体外代谢稳定性和体内药代动力学性质的最佳平衡。因此，它被选择用于体内药理研究。通过使用MM.1S细胞衍生的异种移植模型，我们证实了化合物9与II期研究药物I-BET762表现出相似的体内肿瘤抑制作用，该药物与新型WPF

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.02.070

文献信息

• Structure-based optimization of a series of selective BET inhibitors containing aniline or indoline groups
  作者：Jianping Hu、Yingqing Wang、Yanlian Li、Danyan Cao、Lin Xu、ShanShan Song、Mohammadali Soleimani Damaneh、Jian Li、Yuelei Chen、Xin Wang、Lin Chen、Jingkang Shen、Zehong Miao、Bing Xiong

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.070

  日期：2018.4

  molecular and cellular based assays. Throughout the study, compounds 9, 28 and 37 showed significant inhibitory activity for c-Myc or PD-L1 protein expression and mRNA transcription both at concentration of 0.2 and 1 μM. Compound 9 was found possessing the best balance of binding affinity, in vitro metabolic stability and in vivo pharmacokinetic properties. Therefore, it was selected for in vivo pharmacological

  最近，发现了几种激酶抑制剂也抑制了溴结构域，为发现溴结构域抑制剂提供了新的策略。沿着这条路线，从PLK1-BRD4双重抑制剂BI-2536开始，我们发现了一系列新的二氢喹喔啉-2（1 H）-一类，其中苯胺和二氢吲哚WPF粘合剂作为选择性BRD4抑制剂。与BI-2536相比，它们显示出更好的BRD4-BD1效力和可忽略的PLK1激酶活性。此外，含吲哚啉基的二氢喹喔啉-2（1 H）-酮在基于分子和细胞的测定中显示出深远的活性。在整个研究中，化合物9，28和37在0.2和1μM的浓度下均显示出对c-Myc或PD-L1蛋白表达和mRNA转录的显着抑制活性。发现化合物9具有结合亲和力，体外代谢稳定性和体内药代动力学性质的最佳平衡。因此，它被选择用于体内药理研究。通过使用MM.1S细胞衍生的异种移植模型，我们证实了化合物9与II期研究药物I-BET762表现出相似的体内肿瘤抑制作用，该药物与新型WPF