他匹莫德 | 309913-83-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 他匹莫德
• 中文别名: 6-氯-5-[[(2R,5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]甲酰基]-N,N,1-三甲基-ALPHA-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺；6-氯-5-[[(2R,5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]甲酰基]-N,N,1-三甲基-alpha-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺
• 英文名称: Talmapimod
• 英文别名: SCIO-469；2-[6-chloro-5-[(2R,5S)-4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl]-1-methylindol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-oxoacetamide
• CAS: 309913-83-5
• 化学式: C₂₇H₃₀ClFN₄O₃
• 分子量: 513.012
• InChiKey: ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N

物化性质

• 沸点：
  658.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  65.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

生物活性

TalMAPimod（他匹莫德；SCIO-469）是一种针对p38α的选择性、具有口服活性的ATP竞争性抑制剂，其IC50值为9 nM，约为p38β的10倍，在20个其他激酶（包括其他MAPKs）上显示出至少2000倍的选择性。

激酶	IC50 (nM)
p38α	9
p38β	90

体外研究

• TalMAPimod（SCIO-469）在100-200 nM浓度下，作用1小时可抑制MM细胞中p38 MAPK的磷酸化。
• TalMAPimod可抑制LPS诱导的人全血中的TNF-a产生。
• TalMAPimod减少5T2MM和5T33MM细胞中的组成型p38α MAPK磷酸化。

Western Blot分析

项目	内容
细胞系	MM.1S, U266, RPMI8226, MM.1R, 和 RPMI-Dox40 细胞系
浓度（nM）	100, 200
孵育时间（小时）	1
结果	强力抑制p38 MAPK磷酸化

体内研究

• 使用TalMAPimod（SCIO-469）靶向p38α MAPK可减少多发性骨髓瘤负荷，并防止发生多发性骨髓瘤骨病。
• 在5T2MM和5T33MM模型中，TalMAPimod抑制多发性骨髓瘤生长并预防骨疾病。
• 通过口服给药（p.o.），每日两次，连续14天给予TalMAPimod（10-90 mg/kg），剂量依赖性地减少肿瘤生长，并且剂量依赖性地减少了可触及的肿瘤重量。

动物模型

项目	内容
动物模型	六周龄雄性免疫缺陷BNX小鼠（RPMI-8226 MM 可触及肿瘤）
剂量	p.o.，每日两次口服14天
管理剂量 (mg/kg)	10, 30, 90
结果	剂量依赖性地减少肿瘤生长

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他匹莫德 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以89%的产率得到(2R-trans)-6-chloro-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-N,N,1-trimethyl-alpha-oxo-1H-indole-3-acetamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  WO2007/5863

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  、 二甲胺 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 他匹莫德
  参考文献：
  名称：

  WO2008/24391

  摘要：

  公开号：

文献信息

• INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
  申请人：Mavunkel J. Babu

  公开号：US20070161649A1

  公开（公告）日：2007-07-12

  The invention is directed to methods to inhibit p38-α kinase using compounds of the formula and the pharmaceutically acceptable salts thereof, or a pharmaceutical composition thereof, wherein represents a single or double bond; one Z 2 is CA or CR 8 A and the other is CR 1 , CR 1 2 , NR 6 or N wherein each R 1 , R 6 and R 8 is independently hydrogen or noninterfering substituent; A is —W i —COX j Y wherein Y is COR 2 or an isostere thereof and R 2 is hydrogen or a noninterfering substituent, each of W and X is a spacer of 2-6 Å, and each of i and j is independently 0 or 1; Z 3 is NR 7 or O; each R 3 is independently a noninterfering substituent; n is 0-3; each of L 1 and L 2 is a linker; each R 4 is independently a noninterfering substituent; m is 0-4; Z 1 is CR 5 or N wherein R 5 is hydrogen or a noninterfering substituent; each of 1 and k is an integer from 0-2 wherein the sum of 1 and k is 0-3; Ar is an aryl group substituted with 0-5 noninterfering substituents, wherein two noninterfering substituents can form a fused ring; and the distance between the atom of Ar linked to L 2 and the center of the α ring is 4.5-24 Å.

  该发明涉及使用以下式子的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物来抑制p38-α激酶的方法： 其中，表示单键或双键；其中一个Z2为CA或CR8A，另一个为CR1、CR12、NR6或N，其中每个R1、R6和R8都独立地为氢或非干扰基；A为—Wi—COXjY，其中Y为COR2或其同分异构体，R2为氢或非干扰基，W和X均为2-6Å的间隔，i和j均独立地为0或1；Z3为NR7或O；每个R3都是非干扰基；n为0-3；每个L1和L2都是连接基；每个R4都是非干扰基；m为0-4；Z1为CR5或N，其中R5为氢或非干扰基；每个1和k为0-2的整数，其中1和k的和为0-3；Ar为芳基基团，其上带有0-5个非干扰基，其中两个非干扰基可以形成螺环；且与L2连接的Ar原子与α环中心之间的距离为4.5-24Å。
• Medicament for the treatment of liver cancer
  申请人：Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH

  公开号：EP2543372A1

  公开（公告）日：2013-01-09

  The invention provides a pharmaceutical composition comprising Sorafenib in combination with an inhibitor of a specific kinase inhibitor as a medicament for the treatment or prevention of liver cancer.

  本发明提供了一种药物组合物，该组合物由索拉非尼与一种特异性激酶抑制剂组合而成，作为治疗或预防肝癌的药物。
• Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
  申请人：Buschmann Nicole

  公开号：US10189813B2

  公开（公告）日：2019-01-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了一种式（I）化合物或其药学上可接受的盐； 一种制造所述化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了一种药理活性剂组合和包含所述化合物的药物组合物。
• P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
  申请人：Fulcrum Therapeutics, Inc.

  公开号：US10342786B2

  公开（公告）日：2019-07-09

  The disclosure relates to methods and compositions including p38 kinase inhibitors and agents that regulate expression of DUX4 and downstream genes including but not restricted to ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15, or ZNF280A. Methods useful for treating a disease associated with abnormal DUX4 and downstream gene expression (e.g., Fascioscapulohumeral muscular dystrophy) are disclosed.

  本发明公开了包括 p38 激酶抑制剂和调节 DUX4 及下游基因（包括但不限于 ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15 或 ZNF280A）表达的制剂在内的方法和组合物。本研究公开了用于治疗与 DUX4 及下游基因表达异常有关的疾病（如筋膜囊性肌营养不良症）的方法。
• Medicament for treatment of liver cancer
  申请人：Zender Lars

  公开号：US10441577B2

  公开（公告）日：2019-10-15

  The invention provides a pharmaceutical composition comprising Sorafenib in combination with an inhibitor of a specific kinase inhibitor as a medicament for the treatment or prevention of liver cancer.

  本发明提供了一种药物组合物，该组合物由索拉非尼与一种特异性激酶抑制剂组合而成，作为治疗或预防肝癌的药物。