(2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-5'-methoxy-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-5'-methoxy-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one
• 化学式: C₁₇H₁₃N₃O₃
• 分子量: 307.309
• InChiKey: MZKFILOLSANFFN-NVVUQHMZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.66
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  82.95
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-5'-methoxy-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one 在 盐酸羟胺 、 potassium hydroxide 、 甲基-1-硫代-Β-D-半乳糖苷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 N-hydroxy-7-((((2Z,3E)-5'-methoxy-2′-oxo-[2,3′-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)heptanamide
  参考文献：
  名称：

  靛玉红衍生物作为靶向细胞周期蛋白依赖性激酶和组蛋白脱乙酰酶的双重抑制剂用于治疗癌症

  摘要：

  为了利用天然产物靛玉红的独特支架，我们在此采用组合药效团的策略来设计和合成一系列新型靛玉红衍生物，作为针对细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的双重抑制剂。其中，先导化合物8b具有显着的CDK2/4/6和HDAC6抑制活性，IC 50 = 60.9 ± 2.9、276 ± 22.3、27.2 ± 4.2和128.6 ± 0.4 nM，可有效诱导细胞凋亡和S期在几种癌细胞系中停滞。特别是化合物8b可以通过 Mcl-1/XIAP/PARP 轴阻止非小细胞肺癌细胞系 (A549) 的增殖，这与 HDAC 抑制剂和 CDK 抑制剂联合药物的独特作用模式一致。在 A549 静电复印机模型中，化合物8b显示出与其双重抑制相关的显着抗肿瘤功效。我们的数据表明，化合物8b作为单一药物可能是与 CDK 和 HDAC 抑制剂联合用于癌症治疗的有希望的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01311
• 作为产物：
  描述：

  吲哚乙酸酯 在 吡啶 、 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 作用下， 反应 3.0h， 生成 (2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-5'-methoxy-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one
  参考文献：
  名称：

  口服活性靛玉红3'-肟衍生物作为急性髓性白血病有效的1型FLT3抑制剂的发现。

  摘要：

  FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）在急性白血病细胞上表达，并与大多数急性髓细胞白血病（AML）患者的造血细胞存活，增殖和分化有关。尽管在靶向FLT3的小分子药物的开发方面取得了新的成就，但仍存在与激酶选择性和某些FLT3突变形式的进展有关的医疗需求尚未得到满足。在这里，我们描述了从结构-活性关系（SAR）研究中发现的新型口服可用的1型FLT3抑制剂，以研究具有生物学和药代动力学特性的靛玉红衍生物作为AML的潜在治疗剂。SAR探索为FLT3和MV4-11细胞有效抑制活性的关键取代基提供了重要的结构见解。最优化的抑制剂（36）的图谱显示，其对FLT3和FLT3 / D835Y的IC50值分别为0.87和0.32 nM，同时对MV4-11和FLT3 / D835Y表达的MOLM14细胞具有有效的抑制作用，GI50值为1.0和1.87分别为nM。在42.6％的高口服生物利用度下，化合物36通过在小鼠异种移植模型中每天口服一次20

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112205

文献信息

• Discovery of orally active indirubin-3′-oxime derivatives as potent type 1 FLT3 inhibitors for acute myeloid leukemia
  作者：Pyeonghwa Jeong、Yeongyu Moon、Je-Heon Lee、So-Deok Lee、Jiyeon Park、Jungeun Lee、Jiheon Kim、Hyo Jeong Lee、Na Yoon Kim、Jungil Choi、Jeong Doo Heo、Ji Eun Shin、Hyun Woo Park、Yoon-Gyoon Kim、Sun-Young Han、Yong-Chul Kim

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112205

  日期：2020.6

  type 1 FLT3 inhibitors from structure-activity relationship (SAR) studies for the optimization of indirubin derivatives with biological and pharmacokinetic profiles as potential therapeutic agents for AML. The SAR exploration provided important structural insights into the key substituents for potent inhibitory activities of FLT3 and in MV4-11 cells. The profile of the most optimized inhibitor (36) showed

  FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）在急性白血病细胞上表达，并与大多数急性髓细胞白血病（AML）患者的造血细胞存活，增殖和分化有关。尽管在靶向FLT3的小分子药物的开发方面取得了新的成就，但仍存在与激酶选择性和某些FLT3突变形式的进展有关的医疗需求尚未得到满足。在这里，我们描述了从结构-活性关系（SAR）研究中发现的新型口服可用的1型FLT3抑制剂，以研究具有生物学和药代动力学特性的靛玉红衍生物作为AML的潜在治疗剂。SAR探索为FLT3和MV4-11细胞有效抑制活性的关键取代基提供了重要的结构见解。最优化的抑制剂（36）的图谱显示，其对FLT3和FLT3 / D835Y的IC50值分别为0.87和0.32 nM，同时对MV4-11和FLT3 / D835Y表达的MOLM14细胞具有有效的抑制作用，GI50值为1.0和1.87分别为nM。在42.6％的高口服生物利用度下，化合物36通过在小鼠异种移植模型中每天口服一次20
• Design, synthesis and biological evaluation of bisindole derivatives as anticancer agents against Tousled-like kinases
  作者：Sung-Bau Lee、Ting-Yu Chang、Nian-Zhe Lee、Zih-Yao Yu、Chi-Yuan Liu、Hsueh-Yun Lee

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113904

  日期：2022.1

  This study presents the design, synthesis, and characterization of bisindole molecules as anti-cancer agents against Tousled-like kinases (TLKs). We show that compound 2 composed of an indirubin-3′-oxime group linked with a (N-methylpiperidin-2-yl)ethyl moiety possessed inhibitory activity toward both TLK1 and TLK2 in vitro and diminished the phosphorylation level of the downstream substrate anti-silencing

  本研究介绍了双吲哚分子作为抗 Tousled 样激酶 (TLK) 的抗癌剂的设计、合成和表征。我们表明，由与 ( N-甲基哌啶-2-基) 乙基部分连接的靛玉红-3'-肟基团组成的化合物2在体外对 TLK1 和 TLK2 具有抑制活性，并降低下游底物抗磷酸化水平。在复制细胞中沉默功能 1 (ASF1)。化合物2的处理DNA 复制受损，S 期进程减慢，并在复制细胞中引发 DNA 损伤反应。结构优化进一步发现了六种表现出有效的 TLK 抑制活性的衍生物，并揭示了侧链含叔胺部分的重要性。此外，衍生物6、17、19和20强烈抑制三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞、非小细胞肺癌 A549 细胞和结肠直肠癌 HCT-116 细胞的生长，而正常肺成纤维细胞MRC5 和 IMR90 细胞对这些化合物的反应较低。总之，本研究将叔胺连接的靛玉红-3'-肟确定为抑制 TLK 活性的有效抗癌剂。
• Discovery of indirubin-3′-aminooxy-acetamide derivatives as potent and selective FLT3/D835Y mutant kinase inhibitors for acute myeloid leukemia
  作者：Je-Heon Lee、Ji Eun Shin、WooChan Kim、Pyeonghwa Jeong、Myung Jin Kim、Su Jin Oh、Hyo Jeong Lee、Hyun Woo Park、Sun-Young Han、Yong-Chul Kim

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114356

  日期：2022.7

  Mutations in Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) have been implicated in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) by affecting the proliferation and differentiation of hematopoietic stem and progenitor cells. Although several FLT3 inhibitors have been developed, the occurrence of secondary TKD mutations of FLT3 such FLT3/D835Y and FLT3/F691L lead to drug resistance and has become a key area of

  Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的突变通过影响造血干细胞和祖细胞的增殖和分化与急性髓性白血病 (AML) 的发病机制有关。尽管已经开发了几种FLT3抑制剂，但FLT3如FLT3/D835Y和FLT3/F691L等发生继发性TKD突变导致耐药性，已成为未满足医疗需求的关键领域。为了克服继发性 TKD 突变的障碍，发现了一系列新的靛玉红-3'-氨基氧基-乙酰胺衍生物作为有效和选择性的 FLT3 和 FLT3/D835Y 抑制剂，预计它们在分子中以 FLT3 的 DFG-in 活性构象结合对接研究。通过构效关系研究，最优化的化合物13a被开发为 FLT3 和 FLT3/D835Y 的强效抑制剂，IC 50值分别为 0.26 nM 和 0.18 nM，在体外也显示出非常强的抗癌活性，对几种 AML (MV4-11) 具有个位数纳摩尔的 GI 50值和 MOLM14) 和 Ba/F3 细胞系，用二级
• Synthesis and antibacterial activity studies <i>in vitro</i> of indirubin-3′-monoximes
  作者：Fen-Fen Yang、Ming-Shan Shuai、Xiang Guan、Mao Zhang、Qing-Qing Zhang、Xiao-Zhong Fu、Zong-Qin Li、Da-Peng Wang、Meng Zhou、Yuan-Yong Yang、Ting Liu、Bin He、Yong-Long Zhao

  DOI：10.1039/d2ra01035f

  日期：——

  with antibacterial activity serve as good candidates for developing novel antibacterial drugs which is very urgent and important. In this work, based on the unique scaffold of indirubin, an active ingredient of traditional Chinese medicine formulation Danggui Luhui Wan, we synthesized 29 indirubin-3′-monoximes and preliminarily evaluated their antibacterial activities. The antibacterial activity results

  多重耐药微生物病原体是一个严重的全球健康问题。具有抗菌活性的新化合物是开发新型抗菌药物的良好候选者，这是非常紧迫和重要的。本工作基于中药当归鹿汇丸活性成分靛玉红独特的支架，合成了29个靛玉红-3'-单肟，并初步评价了其抗菌活性。抗菌活性结果表明，合成的靛玉红-3′-单肟5a-5z和5aa-5ad对金黄色葡萄球菌ATCC25923表现出良好的效力（MIC = 0.4-25.6 μg mL -1 ）。其中，我们发现5-F、5-Cl和7-CF 3取代的靛玉红-3′-单肟5r 、 5s和5aa对金黄色葡萄球菌也表现出更好的抗菌效率（MIC高达0.4 μg mL -1 ）比原型天然产物靛玉红（MIC = 32 μg mL -1 ）。更重要的是，靛玉红-3'-单肟5aa与左氧氟沙星对临床多重耐药金黄色葡萄球菌具有一定的协同作用（分数抑菌浓度指数：0.375）。此外，还进行了电镜观察、PI染色、细胞外钾离子和核酸（260
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING INDIRUBIN DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：CK Biotechnology Co.

  公开号：EP3613419A1

  公开（公告）日：2020-02-26

  A composition for promoting longitudinal bone growth, according to the present invention, promotes the proliferation of the chondrocytes and the differentiation of the osteoblasts and has effects of simultaneously increasing longitudinal bone length and thickness (bone density), and thus has an advantage of being widely prescribable to various age groups, thereby being usable as a pharmaceutical composition for promoting the growth of longitudinal bone length and thickness. An indirubin derivative according to the present invention has prevention or treatment effects through oral administration and has an excellent competitive price unlike conventional hormone-based therapeutic agents. In addition, unlike conventional therapeutic agents, the pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases of the present invention is a stable compound, which is known to be substantially noncytotoxic to the human body, and is a material of which adverse effects have not been identified and which has excellent treatment effects for bone diseases and osteogenesis imperfecta.

  根据本发明，一种促进骨纵向生长的组合物可促进软骨细胞的增殖和成骨细胞的分化，并具有同时增加骨纵向长度和厚度（骨密度）的效果，因此具有可广泛用于不同年龄组的优点，从而可用作促进骨纵向长度和厚度生长的药物组合物。根据本发明的靛蓝红素衍生物通过口服具有预防或治疗效果，并且与传统的激素类治疗剂不同，具有极好的价格竞争力。此外，与传统治疗剂不同的是，本发明用于预防或治疗骨病的药物组合物是一种稳定的化合物，已知对人体基本无细胞毒性，是一种尚未发现不良反应的材料，对骨病和成骨不全症具有良好的治疗效果。