4-chloro-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-chloro-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile
• 英文别名: 4-Chloro-2-prop-2-ynylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile；4-chloro-2-prop-2-ynylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile
• 化学式: C₁₇H₁₄ClN₃O₃S
• 分子量: 375.835
• InChiKey: XDEOXKDBJGPICQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-(4-((5-cyano-4-(p-tolylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)thiomethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-N-(pyridin-2-ylcarbamoyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  含酰基脲部分的5-氰基-6-苯基嘧啶衍生物的发现，作为口服生物可利用的逆转剂，抵抗P-糖蛋白介导的多药耐药性

  摘要：

  P-糖蛋白（ABCB1）介导的多药耐药性（MDR）已成为成功进行癌症化学疗法的主要障碍，这吸引了巨大的努力来开发可逆转MDR的临床有用化合物。在这里，我们设计和合成了一系列具有5-氰基-6-苯基嘧啶骨架的新型衍生物，并评估了其对MDR的潜在逆转活性。在这些化合物中，含有酰基脲附件的55种化合物在SW620 / AD300细胞中逆转紫杉醇耐药性方面表现出最有效的活性。进一步的研究表明55可以增加PTX的积累，中断ABCB1介导的Rh123积累和流出，刺激ABCB1 ATPase活性，特别是对CYP3A4活性无影响，避免了药物相互作用引起的毒性反应。更重要的是，55显着增强了PTX对抗SW620 / AD300细胞异种移植的功效，而口服摄入没有明显的副作用。考虑到所有这些，基于嘧啶-酰基脲的ABCB1抑制剂可能是开发新的有效ABCB1依赖性MDR调节剂的有前途的线索。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00335
• 作为产物：
  描述：

  C₁₇H₁₅N₃O₄S 在 三氯氧磷 作用下， 反应 1.0h， 生成 4-chloro-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  针对 DCN1-UBE2M 相互作用的强效 5-Cyano-6-phenyl-pyrimidin-based 衍生物。

  摘要：

  Cullin-RING E3 连接酶 (CRL) 的 Neddylation 调节大约 20% 的细胞蛋白的稳态。cullin neddylation 1 (DCN1) 缺陷作为一种 co-E3 连接酶，与 UBE2M 相互作用以增强 CRL 的激活，这种相互作用正在成为人类疾病的治疗靶点。在这里，我们提出了一系列针对 DCN1-UBE2M 相互作用的基于嘧啶的小分子抑制剂。在找到 IC50 = 1.2 μM 的新型抑制剂 DC-1 后，我们进行了一系列化学优化，最终发现了一种含有 5-氰基-6-苯基嘧啶基抑制剂 DC-2 (IC50 = 15) 的强效噻唑纳米）。接下来，使用蛋白质和细胞热位移分析、免疫共沉淀、分子对接和位点特异性突变实验，我们进一步证明 DC-2 在分子和细胞水平上特异性抑制 UBE2M 和 DCN1 的相互作用，导致 cullin3 的 neddylation 减少和其底物

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00003

文献信息

• Exploration of 1,2,3-triazole-pyrimidine hybrids as potent reversal agents against ABCB1-mediated multidrug resistance
  作者：Bo Wang、Bing Zhao、Zhe-Sheng Chen、Lu-Ping Pang、Yuan-Di Zhao、Qian Guo、Xin-Hui Zhang、Ying Liu、Guang-Yao Liu、Hao-Zhang、Xin-Yuan Zhang、Li-Ying Ma、Hong-Min Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.10.041

  日期：2018.1

  ABCB1-mediated multidrug resistance (MDR) is a principal obstacle for successful cancer chemotherapy. A series of pyrimidine-based hybrid molecules containing 1,2,3-triazole moiety were evaluated for their reversal activities against MDR. The majority of target compounds displayed moderate to great reversal potency. Among these compounds, compound 25 displayed the most potent reversal activity, about

  ABCB1介导的多药耐药性（MDR）是成功进行癌症化疗的主要障碍。评估了一系列含有1,2,3-三唑部分的嘧啶基杂化分子对MDR的逆转活性。大多数目标化合物显示出中等至极高的逆转能力。在这些化合物中，化合物25表现出最强的逆转活性，比维拉帕米（VRP）强约7倍。进一步的机理研究表明，化合物25可以通过增加PTX的积累和延长其维持作用而明显逆转SW620 / AD300细胞中的紫杉醇（PTX）耐药性。我们的发现表明，基于1,2,3-三唑-嘧啶的衍生物可能会成为开发新型有效的ABCB1依赖型MDR调节剂的有趣线索。
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship of Novel LSD1 Inhibitors Based on Pyrimidine–Thiourea Hybrids As Potent, Orally Active Antitumor Agents
  作者：Li-Ying Ma、Yi-Chao Zheng、Sai-Qi Wang、Bo Wang、Zhi-Ru Wang、Lu-Ping Pang、Miao Zhang、Jun-Wei Wang、Lina Ding、Juan Li、Cong Wang、Biao Hu、Ying Liu、Xiao-Dan Zhang、Jia-Jia Wang、Zhi-Jian Wang、Wen Zhao、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00037

  日期：2015.2.26

  1 (LSD1) was reported to be overexpressed in several human cancers and recognized as a promising anticancer drug target. In the current study, we designed and synthesized a novel series of pyrimidine–thiourea hybrids and evaluated their potential LSD1 inhibitory effect. One of the compounds, 6b, containing a terminal alkyne appendage, was shown to be the most potent and selective LSD1 inhibitor in

  据报道，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在几种人类癌症中均过表达，被公认为是有前途的抗癌药物靶标。在当前的研究中，我们设计并合成了一系列新型的嘧啶-硫脲杂化物，并评估了其潜在的LSD1抑制作用。其中一种化合物6b含有末端炔烃附件，在体外显示是最有效和最具选择性的LSD1抑制剂，对过表达LSD1的胃癌细胞表现出较强的细胞毒性。化合物6b还显示出对细胞迁移和侵袭的显着抑制以及显着的体内肿瘤抑制和抗转移作用，而口服给药没有明显的副作用。我们的发现表明，基于嘧啶-硫脲的LSD1灭活剂可能是针对过表达LSD1的癌症的领先化合物。
• 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制 备方法及应用
  申请人：郑州大学

  公开号：CN104119280B

  公开（公告）日：2016-03-16

  本发明属于药物化学领域，公开了一类含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶化合物、它们的制备方法及其以赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1）作为靶标在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶活性片段，随后经取代、氯代和氨化反应制备目标化合物。本发明化合物通式如I所示。I，体外抗肿瘤活性实验和LSD1酶抑制活性实验证明，该类化合物通过抑制LSD1的活性，对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
• Design and synthesis of novel 1,2,3-triazole-pyrimidine hybrids as potential anticancer agents
  作者：Li-Ying Ma、Lu-Ping Pang、Bo Wang、Miao Zhang、Biao Hu、Deng-Qi Xue、Kun-Peng Shao、Bao-Le Zhang、Ying Liu、En Zhang、Hong-Min Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.08.010

  日期：2014.10

  A series of novel 1,2,3-triazole-pyrimidine hybrids were designed, synthesized and evaluated for their anticancer activity against four selected cancer cell lines (MGC-803, EC-109, MCF-7 and B16-F10). Most of the synthesized compounds exhibited moderate to good activity against all the cancer cell lines selected. Compound 17 showed the most excellent anticancer activity with single-digit micromolar IC50 values ranging from 1.42 to 6.52 mu M. Further mechanism studies revealed that compound 17 could obviously inhibit the proliferation of EC-109 cancer cells by inducing apoptosis and arresting the cell cycle at G2/M phase. (C) 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
• Design and synthesis of novel 1,2,3-triazole–pyrimidine–urea hybrids as potential anticancer agents
  作者：Li-Ying Ma、Bo Wang、Lu-Ping Pang、Miao Zhang、Sai-Qi Wang、Yi-Chao Zheng、Kun-Peng Shao、Deng-Qi Xue、Hong-Min Liu

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.12.087

  日期：2015.3

  A series of novel 1,2,3-triazole-pyrimidine-urea hybrids were designed, synthesized and evaluated for anticancer activity against four selected cancer cell lines (MGC-803, EC-109, MCF-7 and B16-F10). Majority of the synthesized compounds exhibited moderate to potent activity against all the cancer cell lines assayed. Particularly, compounds 26, 30 and 38 exhibited excellent growth inhibition against B16-F10 with IC50 values of 32 nM, 35 nM and 42 nM, respectively. Flow cytometry analysis demonstrated that compound 26 induced the cellular apoptosis in a concentration-dependent manner. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.