十一酸睾酮 | 5949-44-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雄激素及同化激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 十一酸睾酮
• 中文别名: 十一酸睾丸素；十一烷酸睾酮
• 英文名称: testosterone undecanoate
• 英文别名: [(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] undecanoate
• CAS: 5949-44-0
• 化学式: C₃₀H₄₈O₃
• mdl: MFCD00468114
• 分子量: 456.709
• InChiKey: UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N

物化性质

• 熔点：
  59-61°C
• 沸点：
  550.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.03±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：10 mg/mL（21.90 mM；需要超声波和加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.866
• 拓扑面积：
  43.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

醋酸十一酸睾酮可以通过5α-还原酶还原为二氢睾酮十一酸酯。在循环中，连接睾酮和十一酸的酯键被内源性的非特异性酯酶切割。像所有脂肪酸一样，十一酸侧链经历β-氧化，形成乙酰辅酶A（CoA），最终形成丙酰辅酶A。睾酮通过两条不同的途径代谢为各种17-酮类固醇，形成主要活性代谢物，雌二醇和二氢睾酮（DHT）。

Testosterone undecanoate can be reduced to dihydrotestosterone undecanoate via 5α-reductase. In the circulation, the ester bond linking testosterone to the undecanoic acid is cleaved by endogenous non-specific esterases. Like all fatty acids, the undecanoic side chain undergoes β-oxidation to form acetyl coenzyme A (CoA) and, finally, propionyl CoA. Testosterone is metabolized to various 17-keto steroids through two different pathways to form major active metabolites, estradiol and dihydrotestosterone (DHT).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

大约40%的循环睾酮与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，约2%的药物未与血浆蛋白结合。其余部分松散地与白蛋白和其他血浆蛋白结合。

About 40% of circulating testosterone is bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and about 2% of the drug remains unbound to plasma proteins. The rest is loosely bound to albumin and other plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

睾酮十一酸酯是一种亲脂性分子，口服给药后能被吸收进入肠道淋巴系统。然后通过胸导管释放到全身血液循环中，因此绕过了门静脉循环和肝脏的首过代谢，与内源性睾酮不同。在患有性腺功能减退的男性中，口服每次237毫克，每日两次，平均（标准差）Cmax为1008（581）ng/dL。口服给药后大约五小时达到Tmax。观察到在空腹时给药会减少睾酮的暴露。在肌肉注射750毫克睾酮十一酸酯后，血清睾酮浓度在大约七天后达到最高（范围为四到42天），然后缓慢下降。在注射睾酮十一酸酯后的第四天，平均（标准差）Cmax约为90.9（68.8）ng/dL。在14周第三次注射时达到稳态血清睾酮浓度。在注射后42天，睾酮十一酸酯几乎检测不到。

Testosterone undecanoate is a lipophilic molecule that is absorbed into the intestinal lymphatic system after oral administration. It is then released into the general blood circulation by the thoracic duct, thereby bypassing the portal circulation and first-pass metabolism in the liver, unlike endogenous testosterone. Following oral administration of 237 mg twice per day in males with hypogonadism, the mean (SD) Cmax was 1008 (581) ng/dL. Tmax is about five hours following oral administration. Decreased testosterone exposure was observed when administered without food. Following intramuscular administration of 750 mg testosterone undecanoate, serum testosterone concentrations reached a maximum after a median of seven days (range of four to 42 days), which then slowly declined. The mean (SD) Cmax was about 90.9 (68.8) ng/dL on the fourth day following injection of testosterone undecanoate. Steady-state serum testosterone concentration was achieved with the third injection at 14 weeks. At 42 days following the injection, testosterone undecanoate was nearly undetectable.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约90%的肌肉注射睾酮剂量会以睾酮的葡萄糖醛酸和硫酸结合物或代谢物的形式通过尿液排出。大约6%的剂量会通过粪便排出，大部分以未结合的形式。睾酮的灭活主要发生在肝脏。

About 90% of a testosterone dose given intramuscularly is excreted in the urine as glucuronic and sulfuric acid-conjugates of testosterone or as metabolites. About 6% of a dose is excreted in the feces, mostly in the unconjugated form. Inactivation of testosterone occurs primarily in the liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

没有可用的信息。

There is no information available.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在目前可获取的信息有限的情况下，一项早期研究报告了在女性口服25毫克睾酮和40毫克睾酮十一酸酯后，睾酮的代谢清除率为24.5毫升/分钟/千克。

While there is limited information available, an earlier study reports a metabolic clearance rate of 24.5 mL/min/kg for testosterone following oral administration of 25 mg testosterone and 40 mg testosterone undecanoate in women.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24,S26,S36/37,S36/37/39,S37/39,S45,S7
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937290024
• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38,R42/43,R43
• RTECS号：
  EN0330050
• 储存条件：
  Controlled Substances, Stored at -20°C Freezer

制备方法与用途

十一酸睾酮 概述

十一酸睾酮又名安迪欧;安特尔;十一烷酮;睾酮十一酸酯;十一烷酸睾丸酮;安雄;Testosterone undecanonate，是一种雄激素类药物。作为睾酮的十一酸酯，它是睾酮的一种衍生物。对正常造血有兴奋作用，可促进红细胞生成素的产生并增强其作用，对红系祖细胞也有直接刺激作用。临床用于男性性功能低下的睾酮替代疗法，如睾丸切除后、无睾症、内分泌性阳痿、垂体功能低下、男性中老年症状（如性欲减退、脑力和体力减弱）及由于精子生成功能紊乱而引起的某些不育症。亦可用于由雄激素缺乏引起骨质疏松症。

药理作用

本品为雄激素类药物，作为睾酮的十一酸酯，是睾酮的一种衍生物。可促进男性生长、男性第二性征和睾丸、副性腺结构的发育，促进蛋白质合成，减少其分解，增强免疫功能，促进骨骼生长，促进红细胞生成，并反馈抑制促性腺激素分泌，抑制雌激素分泌。

药代动力学

口服吸收迅速，首过代谢强，生物利用度低。口服后血清的达峰时间有明显的个体差异，平均约为4小时，连续服用后，血清睾丸酮水平逐渐升高，在2～3周达到稳态。单剂肌注后，血清睾酮达峰时间在第7天，21天以后恢复到肌注前水平。

适应证

1. 原发性或继发性睾丸功能减退；
2. 男孩体质性青春期延迟；
3. 乳腺癌转移女性患者的姑息治疗；
4. 再生障碍性贫血；
5. 类风湿性关节炎；
6. 中老年部分雄性激素缺乏综合症。

不良反应

1. 多毛、痤疮、阴茎异常勃起、精子减少、精液量减少、水钠潴留；
2. 青春期前男孩性早熟或骨骺早闭；
3. 偶见胃肠不适或过敏反应。

禁忌

1. 对本品过敏者禁用；
2. 前列腺癌、乳腺癌患者及可疑者、妊娠期及哺乳期妇女禁用。

注意事项

1. 发生严重不良反应时，应立即停止治疗，待症状消失后，再从较低的剂量重新开始。
2. 有心力衰竭（包括无症状型）、肾衰竭、前列腺肥大、高血压、癫痫或三叉神经痛（或有上述疾病史者）者慎用，并严密观察，因雄激素可能引起水钠潴留。
3. 青春期前男孩应慎用，以免骨骺早闭或性早熟。
4. 有水肿倾向的肾脏病、心脏病患者慎用。
5. 本药胶丸必须整丸吞服，不可咬嚼。

药物相互作用

1. 与环孢素合用，环孢素毒性增强，引发肾脏损害、胆汁淤积、感觉异常等不良反应，应避免合用；
2. 与肾上腺皮质激素合用，可加重水肿；
3. 与口服抗凝药合用，出血的危险性增加；
4. 与巴比妥类药物合用，可能降低其效应；
5. 与雌激素合用，可能增强雄激素的作用或副作用。

用途

十一酸睾酮用于男子性功能减退、再生障碍性贫血等。

参考资料

1. 陈少萍, 陈卓辉, 陈佩珠 主编. 口腔临床药物手册. 广州：华南理工大学出版社，2005.
2. 许景峰, 杨本明 主编. 临床处方药物手册. 南京：江苏科学技术出版社，2009. 第204页.
3. 陈吉生 主编. 新编临床药物学. 北京：中国中医药出版社，2013.

十一酸睾酮的药代动力学、不良反应及注意事项等信息整理自Chemicalbook的丁编辑。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  十一酸睾酮 、 七氟丁酸酐 反应 0.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Detection of testosterone esters in human plasma

  摘要：

  目前，检测体育运动中滥用睾酮的依据是尿液中睾酮与表睾酮的比率，但在某些罕见的情况下，生理或病理条件可能会影响这一一般标准的应用。如果能在体内检测到真正摄入的未改变的睾酮酯，就能明确证实睾酮的使用。在这项工作中，对人体中睾酮酯的可检测性进行了研究。研究描述了人体血浆的液液萃取和九种睾酮酯的适当衍生化过程。研究了不同的酰基（三氟乙酰基、五氟丙酰基和七氟丁酰）和三甲基硅基衍生物。根据其质谱特点，三甲基硅烷衍生物在高质范围内具有丰富的分子离子，似乎最适合用于筛选。它们还为串联质谱分析提供了良好的条件，而串联质谱分析是口服药物后达到所需灵敏度所必需的。该方法成功地检测和测定了肌肉注射的丙酸睾酮和庚酸睾酮以及口服的十一酸睾酮。

  DOI：

  10.1002/jms.1190301004
• 作为产物：
  描述：

  雄烯二酮 在 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 钾硼氢 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 原甲酸三乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 十一酸睾酮
  参考文献：
  名称：

  一种烷基酸睾酮的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种烷基酸睾酮的合成方法，属于药物的合成加工技术领域。该方法以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物，或者以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，睾丸素3位缩酮保护后，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物。本发明方法中酯化反应时3位被保护，可以减少杂质产生，酯化反应溶剂为一种与水不溶的有机溶剂，因此反应完成后，可直接分层提取产物，不需加入大量水析出产物，减少了废水的量，而且溶剂可以回收利用，使工艺更符合工业化生产。

  公开号：

  CN111995650B

文献信息

• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] LIPID PRODRUGS OF PREGNANE NEUROSTEROIDS AND USES THEREOF<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES DE NEUROSTÉROÏDES DE PRÉGNANE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：PURETECH HEALTH LLC

  公开号：WO2020028787A1

  公开（公告）日：2020-02-06

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a disclosed lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，以及其制药组合物、生产这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所述的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] LYMPH DIRECTING PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE TRANSPORT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：UNIV MONASH

  公开号：WO2016023082A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  H:\dar\Interwoven\NRPortbl\DCC\DAR\8230712_1.doc-12/08/2015 Abstract The present invention relates to compounds and their uses, in particular, compounds in the form of prodrugs that promote transport of a pharmaceutical agent to the lymphatic system and subsequently enhance release of the parent drug.

  这项发明涉及化合物及其用途，特别是以前药物形式存在的促进药物运输至淋巴系统并随后增强母药释放的前药化合物。
• Somatostatin antagonists and agonists
  申请人：——

  公开号：US20020091090A1

  公开（公告）日：2002-07-11

  Compounds according to the formula A-B-Z-W, wherein A is selected from (C 6 -C 10 )aryl-, or (C 1 -C 9 )heteroaryl-, which groups may be optionally substituted; B is selected from (a) O, NH, NR 10 , —(CH 2 ) k —O—, —(CH 2 ) k —N—, and —(CH 2 ) k —NR 10 —, where R 10 is (C 1 -C 6 )alkyl and where k is 1 to 6 in each case, or 1 where said group (i) through (iv) is optionally substituted by 1 to 4, preferably 1 to 2, groups selected from (C 1 -C 6 )alkyl, halo, and (C 1 -C 6 )alkyl optionally substituted by 1 to 3 halo atoms wherein one of carbon atoms C 1 , C 2 , C 3 and C 4 of said piperidine or piperazine group is optionally replaced by a carbonyl group; Z and W are as herein described; and pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof; pharmaceutical compositions thereof; and methods useful to facilitate secretion of growth hormone(GH) in mammels.

  根据公式A-B-Z-W，其中 A选自(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂环芳基，这些基团可以选择性地被取代； B选自 (a) O、NH、NR10、—(CH2)k—O—、—(CH2)k—N—和—(CH2)k—NR10—，其中R10为(C1-C6)烷基，k在每种情况下为1至6，或 1所述的该组(i)至(iv)可以选择性地被1至4个，优选1至2个，选自(C1-C6)烷基、卤素和(C1-C6)烷基，该烷基可以选择性地被1至3个卤原子取代，其中所述哌啶或哌嗪基团的碳原子C1、C2、C3和C4中的一个可以选择性地被羰基取代； Z和W如本文所述；以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物或水合物；其制药组合物；以及用于促进哺乳动物分泌生长激素(GH)的方法。
• TREATMENT OF MALE ANDROGEN DEFICIENCY SYMPTOMS OR DISEASES WITH SEX STEROID PRECURSOR COMBINED WITH SERM
  申请人：Labrie Fernand

  公开号：US20150250802A1

  公开（公告）日：2015-09-10

  Novel methods for prevention, reduction or elimination of the incidence of male androgen deficiency symptoms or diseases including male hypogonadism-associated symptoms and diseases associated with low serum testosterone and/or low DHEA or low total androgens in susceptible warm-blooded animals including humans involving administration of an amount of a sex steroid precursor, particularly dehydroepiandrosterone (DHEA) and a selective estrogen receptor modulator (SERM) (particularly acolbifene), an antiestrogen or a prodrug of the two. The symptoms or diseases are loss of libido, erectile dysfunction, tiredness, loss of energy, depression, bone loss, muscle loss, muscle weakness, fat accumulation, memory loss, cognition loss, Alzheimer's disease, dementia, loss of body hair, fertility problems, insomnia, gynecomastia, anemia, hot flushes, sweats, decreased sense of well-being, obesity, osteoporosis, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, hypertension, insulin resistance, cardiovascular disease and type 2 diabetes. Pharmaceutical compositions for delivery of active ingredient(s) and kit(s) useful to the invention are also disclosed.

  预防、减少或消除男性雄激素缺乏症状或疾病的新方法，包括男性睾丸功能减退相关症状和与低血清睾酮和/或低DHEA或低总雄激素有关的疾病，涉及给予一定量的性激素前体，特别是去氢表雄酮（DHEA）和选择性雌激素受体调节剂（SERM）（特别是阿科比芬），一种抗雌激素或两者的前药。这些症状或疾病包括性欲减退、勃起功能障碍、疲劳、精力下降、抑郁、骨质流失、肌肉流失、肌肉无力、脂肪积累、记忆力减退、认知能力减退、阿尔茨海默病、痴呆、体毛减少、生育问题、失眠、男性乳房发育、贫血、潮热、出汗、幸福感降低、肥胖、骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抵抗、心血管疾病和2型糖尿病。还公开了用于给药活性成分的药物组合物和有用于该发明的工具包。