(5S,6R,7R)-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-phenyl]-2-(sopropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 香豆素
• 英文名称: (5S,6R,7R)-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-phenyl]-2-(sopropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid
• 英文别名: (5S,6R,7R)-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-phenyl]-2-(isopropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid；(5S,6R,7R)-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenyl]-2-(propan-2-ylamino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid
• 化学式: C₂₈H₃₀N₂O₅
• 分子量: 474.557
• InChiKey: IYAXWAZAWGGWPQ-KKUQBAQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯吡啶 在 palladium on activated charcoal 4-二甲氨基吡啶 、 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 palladium diacetate 、 正丁基锂 、 氢气 、 sodium acetate 、 sodium hexamethyldisilazane 、 氯磷酸二乙酯 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 lithium tri-sec-butyl(hydrido)borate 、 三氟乙酸 、 lithium diisopropyl amide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， -78.0~120.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 69.7h， 生成 (5S,6R,7R)-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-phenyl]-2-(sopropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  选择性内皮素A受体拮抗剂的不对称合成

  摘要：

  描述了选择性内皮素A受体拮抗剂1b的不对称合成。通过廉价的2，6-二氯吡啶的单胺化，然后进行维尔斯迈尔甲酰化反应，可以有效地制备高度取代的吡啶中间体11a。将芳基锂14不对称地共轭添加到手性恶唑啉13中，然后水解，得到15的90％ee。Pd（OAc）2 / dppf催化的羰基化反应，然后化学选择性地添加芳基锂18，得到酮19。非对映选择性还原LS-Selectride酮®随后伴随着所得到的醇的活化和环化作用，产生了较晚的中间体21。通过结晶脱保护和纯化，提供对映体纯的目标分子1b，其来自11a的总产率为10％。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(02)00280-6

文献信息

• Practical Asymmetric Synthesis of a Selective Endothelin A Receptor (ETA) Antagonist
  作者：Zhiguo J. Song、Matthew Zhao、Lisa Frey、Jing Li、Lushi Tan、Cheng Y. Chen、David M. Tschaen、Richard Tillyer、Edward J. J. Grabowski、Ralph Volante、Paul J. Reider、Yoshiaki Kato、Shigemitsu Okada、Takayuki Nemoto、Hiroki Sato、Atsushi Akao、Toshiaki Mase

  DOI：10.1021/ol016601s

  日期：2001.10.1

  [structure: see text]. A practical, chromotography-free asymmetric synthesis was developed for the large scale preparation of an endothelin receptor antagonist 2. This synthesis includes a new efficient process for the preparation of 6-bromo-2,3-dihydrobenzofuran, a stereoselective conjugate addition of an aryllithium followed by stereospecific addition of the Grignard reagent of the top aryl bromide

  [结构：见文字]。开发了一种实用的无色谱不对称合成方法，用于大规模制备内皮素受体拮抗剂2。该合成方法包括制备6-溴-2,3-二氢苯并呋喃的新有效方法，即芳基锂的立体选择性共轭加成。其次是立体定向添加顶部芳基溴的格氏试剂，以及氨基磷酸介导的立体定向分子内烯醇酸酯烷基化，这导致形成带有三个连续不对称中心的五元环。
• Asymmetric Synthesis of a Selective Endothelin A Receptor Antagonist.
  作者：Yoshiaki Kato、Kenji Niiyama、Hideki Jona、Shigemitsu Okada、Atsushi Akao、Shouichi Hiraga、Yoshimi Tsuchiya、Koji Tomimoto、Toshiaki Mase

  DOI：10.1248/cpb.50.1066

  日期：——

  An asymmetric synthesis of a selective endothelin A receptor antagonist 1b is described. Asymmetric conjugate addition of aryllithium derived from 18 to the chiral oxazoline 17 followed by hydrolysis afforded 15 in 96% ee via purification as (S)-(-)-1-phenylethylamine salt. Pd(OAc)(2)/dppf (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene) catalyzed carbonylation followed by chemoselective addition of aryllithium

  描述了选择性内皮素A受体拮抗剂1b的不对称合成。通过纯化将（18）衍生的芳基锂不对称共轭加成到手性恶唑啉17上，然后水解得到96％ee中的15（S）-（-）-1-苯基乙胺盐。Pd（OAc）（2）/ dppf（1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁）催化的羰基化反应，然后化学选择性加入衍生自23的芳基锂，得到酮24。非对映选择性地将其与儿茶酚硼烷还原，然后伴随活化所得的醇和环化得到晚期中间体26。通过亚氨基基重排引入吡啶环上的氨基部分，然后脱保护并通过结晶纯化，提供对映体纯的靶分子1b，其从16的总产率为8％。
• Potent and orally active ETA selective antagonists with 5,7-diarylcyclopenteno[1,2-b]pyridine-6-carboxylic acid structures
  作者：Takashi Yoshizumi、Hirobumi Takahashi、Norikazu Ohtake、Hideki Jona、Yoshiyuki Sato、Hiroyuki Kishino、Toshihiro Sakamoto、Satoshi Ozaki、Hiroyuki Takahashi、Yoshihiro Shibata、Yasuyuki Ishii、Michiyasu Saito、Megumu Okada、Takashi Hayama、Masaru Nishikibe

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.02.033

  日期：2004.5

  The synthesis and structure-activity relationships of a series of 5,7-diarylcyclopenteno[1,2-b]pyridine-6-carboxylic acids are described. Our efforts have been focused on modification of the aryl ring at the 5-position and the alkyl substituent at the 2-position of the bottom 4-methoxyphenyl ring in an effort to develop orally available ETA selective antagonists with safer profiles in terms of the P-450 enzyme inhibitory activity. Incorporation of a hydroxymethyl group as an alkyl substituent in methylenedioxyphenyl and 6-dihydrobenzofuran derivatives led to the identification of orally bioavailable ETA selective antagonists 1f and 7f. These compounds also showed not only excellent binding affinity (IC50 < 0.10 nM, more than 800-fold selectivity for the ETA receptor over the ETB receptor) but also sufficient oral bioavailability, 481% and 56%, respectively, in rats. Furthermore, these compounds did not exhibit either competitive or mechanism-based inhibition of human cytochrome P450 enzymes. (c) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Asymmetric synthesis of a selective endothelin A receptor antagonist
  作者：Yoshiaki Kato、Kenji Niiyama、Takayuki Nemoto、Hideki Jona、Atsushi Akao、Shigemitsu Okada、Zhiguo J Song、Matthew Zhao、Yoshimi Tsuchiya、Koji Tomimoto、Toshiaki Mase

  DOI：10.1016/s0040-4020(02)00280-6

  日期：2002.4

  An asymmetric synthesis of a selective endothelin A receptor antagonist 1b is described. A highly substituted pyridine intermediate 11a was efficiently prepared via a mono-amination of inexpensive 2,6-dichloropyridine followed by a Vilsmeier formylation. Asymmetric conjugate addition of aryl lithium 14 to the chiral oxazoline 13 followed by hydrolysis afforded 15 in 90% ee. Pd(OAc)2/dppf catalyzed

  描述了选择性内皮素A受体拮抗剂1b的不对称合成。通过廉价的2，6-二氯吡啶的单胺化，然后进行维尔斯迈尔甲酰化反应，可以有效地制备高度取代的吡啶中间体11a。将芳基锂14不对称地共轭添加到手性恶唑啉13中，然后水解，得到15的90％ee。Pd（OAc）2 / dppf催化的羰基化反应，然后化学选择性地添加芳基锂18，得到酮19。非对映选择性还原LS-Selectride酮®随后伴随着所得到的醇的活化和环化作用，产生了较晚的中间体21。通过结晶脱保护和纯化，提供对映体纯的目标分子1b，其来自11a的总产率为10％。