6-isopropyl-7-oxo-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 6-isopropyl-7-oxo-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile
• 化学式: C₁₃H₁₂N₆O
• 分子量: 268.278
• InChiKey: VLSJAOQZEZECGT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.41
• 重原子数：
  20.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  102.63
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氟吡啶 、 6-isopropyl-7-oxo-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 5.5h， 以14%的产率得到6-isopropyl-7-oxo-5-(1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  [FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及作为一个或多个组蛋白去甲基化酶抑制剂的化合物。该发明还提供了包括本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。

  公开号：

  WO2015135094A1
• 作为产物：
  描述：

  异丙基丙二酸二乙酯 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium ethanolate 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 生成 6-isopropyl-7-oxo-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  领先优化的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7（4H）-一个支架，以鉴定适用于体内生物学研究的有效，选择性和口服生物利用度的KDM5抑制剂。

  摘要：

  从含[1,5-a]嘧啶-7（4H）-一的先导分子（1）开始，我们生成了有效的，选择性的和口服可生物利用的KDM5抑制剂。使用基于结构和属性的方法，我们设计了48个具有改善的细胞效能的（PC9 H3K4Me3 EC50 =0.34μM）。此外，48维持适当的理化特性，并在小鼠中显示出出色的药代动力学（PK）档案。当每天两次以50mg / kg的剂量在小鼠中口服给药（BID）时，48的最大血浆浓度（Cmax）超过其细胞EC50的15倍，从而为研究KDM5体内生物学功能提供了强大的化学探针。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.06.078

文献信息

• PYRAZOLO COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20160060267A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  Provided are compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylases, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using the present composition in the treatment of various disorders.

  提供了一些化合物，可以用作一种或多种组蛋白去甲基化酶（如KDM5）的抑制剂。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，并提供使用该组合物治疗各种疾病的方法。
• Pyrazolo compounds and uses thereof
  申请人：CONSTELLATION PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US10035801B2

  公开（公告）日：2018-07-31

  Provided are compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylases, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using the present composition in the treatment of various disorders.

  本发明提供了可作为一种或多种组蛋白去甲基化酶（如 KDM5）抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用本发明组合物治疗各种疾病的方法。
• [EN] PYRAZOLO COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS PYRAZOLO ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2014139326A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  Provided are compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylses, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using the present composition in the treatment of various disorders.
• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2015135094A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylses, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及作为一个或多个组蛋白去甲基化酶抑制剂的化合物。该发明还提供了包括本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• Lead optimization of a pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one scaffold to identify potent, selective and orally bioavailable KDM5 inhibitors suitable for in vivo biological studies
  作者：Jun Liang、Birong Zhang、Sharada Labadie、Daniel F. Ortwine、Maia Vinogradova、James R. Kiefer、Victor S. Gehling、Jean-Christophe Harmange、Richard Cummings、Tommy Lai、Jiangpeng Liao、Xiaoping Zheng、Yichin Liu、Amy Gustafson、Erica Van der Porten、Weifeng Mao、Bianca M. Liederer、Gauri Deshmukh、Marie Classon、Patrick Trojer、Peter S. Dragovich、Lesley Murray

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.06.078

  日期：2016.8

  Starting with a lead [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one-containing molecule (1), we generated potent, selective and orally bioavailable KDM5 inhibitors. Using structure- and property-based approaches, we designed 48 with improved cell potency (PC9 H3K4Me3 EC50=0.34muM). Furthermore, 48 maintained suitable physiochemical properties and displayed an excellent pharmacokinetic (PK) profile in mice. When dosed

  从含[1,5-a]嘧啶-7（4H）-一的先导分子（1）开始，我们生成了有效的，选择性的和口服可生物利用的KDM5抑制剂。使用基于结构和属性的方法，我们设计了48个具有改善的细胞效能的（PC9 H3K4Me3 EC50 =0.34μM）。此外，48维持适当的理化特性，并在小鼠中显示出出色的药代动力学（PK）档案。当每天两次以50mg / kg的剂量在小鼠中口服给药（BID）时，48的最大血浆浓度（Cmax）超过其细胞EC50的15倍，从而为研究KDM5体内生物学功能提供了强大的化学探针。