2,6-diamino-4-heptoxypyrimidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2,6-diamino-4-heptoxypyrimidine
• 英文别名: 6-Heptoxypyrimidine-2,4-diamine；6-heptoxypyrimidine-2,4-diamine
• 化学式: C₁₁H₂₀N₄O
• 分子量: 224.306
• InChiKey: JHAFZFMNFTZVPU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-diamino-4-heptoxypyrimidine 在 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 以86%的产率得到2,6-diamino-4-heptoxy-5-nitrosopyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of 5-substituted O4-alkylpyrimidines as CDK2 inhibitors

  摘要：

  我们对一系列 5-取代的 O4-烷基嘧啶的 CDK2 抑制结构-活性关系进行了探索。在 2,6-二氨基嘧啶系列中，5-取代基的变化证实了 5-亚硝基取代基是最佳的，并表明 5-甲酰基和 5-乙酰基取代基在该位置上也是可以容忍的。一系列 O4-烷基-N2-芳基-5-取代的 6-氨基嘧啶揭示了有趣的结构-活性关系。在 5-亚硝基系列中，最佳的 O4-烷基取代基是环己基甲基或仲丁基，再加上一个 2-甲磺酰基。相比之下，在 N2-芳基磺酰胺-5-甲酰基系列中，环己基甲基化合物的活性相对低于仲丁基衍生物（22j，(R)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-醛基嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 0.8 nM）。同样，在 N2-芳基磺酰胺-5-（羟基亚氨基甲基）系列中，O4-仲丁基取代基比环己基甲基取代基具有更强的效力（23c，(rac)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-(羟基亚氨基甲基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 7.4 nM）。5- 甲酰基衍生物对 CDK2 的选择性高于 CDK 家族的其他成员，对肿瘤细胞具有生长抑制作用（例如 22j，GI50 = 0.57 μM）。

  DOI：

  10.1039/b925481a
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氨基-6-氯嘧啶 、 正庚醇 在 sodium hydride 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 96.5h， 以43%的产率得到2,6-diamino-4-heptoxypyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of 5-substituted O4-alkylpyrimidines as CDK2 inhibitors

  摘要：

  我们对一系列 5-取代的 O4-烷基嘧啶的 CDK2 抑制结构-活性关系进行了探索。在 2,6-二氨基嘧啶系列中，5-取代基的变化证实了 5-亚硝基取代基是最佳的，并表明 5-甲酰基和 5-乙酰基取代基在该位置上也是可以容忍的。一系列 O4-烷基-N2-芳基-5-取代的 6-氨基嘧啶揭示了有趣的结构-活性关系。在 5-亚硝基系列中，最佳的 O4-烷基取代基是环己基甲基或仲丁基，再加上一个 2-甲磺酰基。相比之下，在 N2-芳基磺酰胺-5-甲酰基系列中，环己基甲基化合物的活性相对低于仲丁基衍生物（22j，(R)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-醛基嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 0.8 nM）。同样，在 N2-芳基磺酰胺-5-（羟基亚氨基甲基）系列中，O4-仲丁基取代基比环己基甲基取代基具有更强的效力（23c，(rac)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-(羟基亚氨基甲基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 7.4 nM）。5- 甲酰基衍生物对 CDK2 的选择性高于 CDK 家族的其他成员，对肿瘤细胞具有生长抑制作用（例如 22j，GI50 = 0.57 μM）。

  DOI：

  10.1039/b925481a

文献信息

• 4-Alkoxy-2,6-diaminopyrimidine derivatives: inhibitors of cyclin dependent kinases 1 and 2
  作者：Veronique Mesguiche、Rachel J Parsons、Christine E Arris、Johanne Bentley、F.Thomas Boyle、Nicola J Curtin、Thomas G Davies、Jane A Endicott、Ashleigh E Gibson、Bernard T Golding、Roger J Griffin、Philip Jewsbury、Louise N Johnson、David R Newell、Martin E.M Noble、Lan Z Wang、Ian R Hardcastle

  DOI：10.1016/s0960-894x(02)00884-3

  日期：2003.1

  The cyclin dependent kinase (cdk) inhibitor NU6027, 4-cyclohexylmethoxy-5-nitroso-pyrimidine-2,6-diamine (IC50 vs cdk1/cyclinB1 = 2.9 +/- 0.1 muM and IC50 vs cdk2/cyclinA3 = 2.2 +/- 0.6 muM), was used as the basis for the design of a series of 4-alkoxy-2,6-diamino-5-nitrosopyrimidine derivatives. The synthesis and evaluation of 21 compounds as potential inhibitors of cyclin-dependent kinases 1 and 2 is described and the structure-activity relationships relating to NU6027 have been probed. Simple alkoxy- or cycloalkoxy-groups at the O-4-position were tolerated, with the 4-(2-methylbutoxy)-derivative (IC50 vs cdk1/cyclinB1 = 12 +/- 2 muM and cdk2/cyclinA3 = 13 +/- 4 muM) retaining significant activity. Substitutions at the N-6 position were not tolerated. Replacement of the 5-nitroso substituent with ketone, oxime and semicarbazone groups essentially abolished activity. However, the derivative bearing an isosteric 5-formyl group, 2,6-diamino-4-cyclohexylmethoxy-pyrimidine-5-carbaldehyde, showed modest activity (IC50 vs cdk1/cyclinB1 = 35 +/- 3 muM and cdk2/cyclinA3=43 +/- 3 muM). The X-ray crystal structure of the 5-formyl compound bound to cdk2 has been determined to 2.3 Angstrom resolution. The intramolecular H-bond deduced from the structure with NU6027 bound to cdk2 is not evident in the structure with the corresponding formyl compound. Thus the parent compound, 4-cyclohexylmethoxy-5-nitrosopyrimidine-2,6-diamine (NU6027), remains the optimal basis for future structure-activity studies for cyclin-dependent kinase inhibitors in this series. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• Synthesis and biological evaluation of 5-substituted O4-alkylpyrimidines as CDK2 inhibitors
  作者：Francesco Marchetti、Céline Cano、Nicola J. Curtin、Bernard T. Golding、Roger J. Griffin、Karen Haggerty、David R. Newell、Rachel J. Parsons、Sara L. Payne、Lan Z. Wang、Ian R. Hardcastle

  DOI：10.1039/b925481a

  日期：——

  CDK2 inhibitory structure–activity relationships have been explored for a range of 5-substituted O4-alkylpyrimidines. Variation of the 5-substituent in the 2,6-diaminopyrimidine series confirmed the 5-nitroso substituent as optimal, and showed that 5-formyl and 5-acetyl substituents were also tolerated at this position. A series of O4-alkyl-N2-aryl-5-substituted-6-aminopyrimidines revealed interesting structure–activity relationships. In the 5-nitroso series, the optimum O4-alkyl substituents were cyclohexylmethyl or sec-butyl, combined with a 2-sulfanilyl group. By contrast, in the N2-arylsulfonamido-5-formyl series, the cyclohexylmethyl compound showed relatively poor activity compared with the sec-butyl derivative (22j, (R)-4-(4-amino-6-sec-butoxy-5-formylpyrimidin-2-ylamino)benzenesulfonamide; CDK2 IC50 = 0.8 nM). Similarly, in the N2-arylsulfonamido-5-(hydroxyiminomethyl) series the O4-sec-butyl substituent conferred greater potency than the cyclohexylmethyl (23c, (rac)-4-(4-amino-6-sec-butoxy-5-(hydroxyiminomethyl)pyrimidin-2-ylamino)benzenesulfonamide; CDK2 IC50 = 7.4 nM). The 5-formyl derivatives show selectivity for CDK2 over other CDK family members, and are growth inhibitory in tumour cells (e.g.22j, GI50 = 0.57 μM).

  我们对一系列 5-取代的 O4-烷基嘧啶的 CDK2 抑制结构-活性关系进行了探索。在 2,6-二氨基嘧啶系列中，5-取代基的变化证实了 5-亚硝基取代基是最佳的，并表明 5-甲酰基和 5-乙酰基取代基在该位置上也是可以容忍的。一系列 O4-烷基-N2-芳基-5-取代的 6-氨基嘧啶揭示了有趣的结构-活性关系。在 5-亚硝基系列中，最佳的 O4-烷基取代基是环己基甲基或仲丁基，再加上一个 2-甲磺酰基。相比之下，在 N2-芳基磺酰胺-5-甲酰基系列中，环己基甲基化合物的活性相对低于仲丁基衍生物（22j，(R)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-醛基嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 0.8 nM）。同样，在 N2-芳基磺酰胺-5-（羟基亚氨基甲基）系列中，O4-仲丁基取代基比环己基甲基取代基具有更强的效力（23c，(rac)-4-(4-氨基-6-仲丁氧基-5-(羟基亚氨基甲基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；CDK2 IC50 = 7.4 nM）。5- 甲酰基衍生物对 CDK2 的选择性高于 CDK 家族的其他成员，对肿瘤细胞具有生长抑制作用（例如 22j，GI50 = 0.57 μM）。