N-(5-(7-(2-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异香豆素
• 英文名称: N-(5-(7-(2-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide
• 英文别名: N-[5-[7-[2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]-2-methoxypyridin-3-yl]methanesulfonamide
• 化学式: C₂₅H₃₅N₃O₆S
• 分子量: 505.635
• InChiKey: YTBODSVQSOILIJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(4-哌啶基)-2-丙醇 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 环戊基甲醚 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.33h， 生成 N-(5-(7-(2-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  口服生物利用PI3Kδ抑制剂的优化和作为主要选择性目标的Vps34的鉴定。

  摘要：

  基于二氢异苯并呋喃核的PI3Kδ抑制剂先导系列的优化导致鉴定了有效的，口服生物利用度高的化合物19。化合物19的选择性分析显示了对III类PI3K，Vps34和PI3Kδ的相似效价，而化合物19的效果不佳-在7天的大鼠毒性研究中耐受。基于结构的设计导致PI3Kδ的选择性相对于Vps34有所改善，并且对口服言语动力学特性的关注导致发现了化合物41，该化合物在与化合物19相似的暴露水平下显示出改善的毒理学结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01585

文献信息

• Optimization of Orally Bioavailable PI3Kδ Inhibitors and Identification of Vps34 as a Key Selectivity Target
  作者：Zoë A. Henley、Augustin Amour、Nick Barton、Marcus Bantscheff、Giovanna Bergamini、Sophie M. Bertrand、Máire Convery、Kenneth Down、Birgit Dümpelfeld、Chris D. Edwards、Paola Grandi、Paul M. Gore、Steve Keeling、Stefano Livia、David Mallett、Aoife Maxwell、Mark Price、Christina Rau、Friedrich B. M. Reinhard、James Rowedder、Paul Rowland、Jonathan A. Taylor、Daniel A. Thomas、Edith M. Hessel、J. Nicole Hamblin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01585

  日期：2020.1.23

  Optimization of a lead series of PI3Kδ inhibitors based on a dihydroisobenzofuran core led to the identification of potent, orally bioavailable compound 19. Selectivity profiling of compound 19 showed similar potency for class III PI3K, Vps34, and PI3Kδ, and compound 19 was not well-tolerated in a 7-day rat toxicity study. Structure-based design led to an improvement in selectivity for PI3Kδ over Vps34

  基于二氢异苯并呋喃核的PI3Kδ抑制剂先导系列的优化导致鉴定了有效的，口服生物利用度高的化合物19。化合物19的选择性分析显示了对III类PI3K，Vps34和PI3Kδ的相似效价，而化合物19的效果不佳-在7天的大鼠毒性研究中耐受。基于结构的设计导致PI3Kδ的选择性相对于Vps34有所改善，并且对口服言语动力学特性的关注导致发现了化合物41，该化合物在与化合物19相似的暴露水平下显示出改善的毒理学结果。