(±)-(2-cyclohexyl-1-fluoro-1-(2'-fluoro-3'-(2,4,5-trichlorobenzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl)phosphonic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (±)-(2-cyclohexyl-1-fluoro-1-(2'-fluoro-3'-(2,4,5-trichlorobenzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl)phosphonic acid
• 英文别名: [2-Cyclohexyl-1-fluoro-1-[4-[2-fluoro-3-[(2,4,5-trichlorophenyl)methyl]phenyl]phenyl]-2-oxoethyl]phosphonic acid；[2-cyclohexyl-1-fluoro-1-[4-[2-fluoro-3-[(2,4,5-trichlorophenyl)methyl]phenyl]phenyl]-2-oxoethyl]phosphonic acid
• 化学式: C₂₇H₂₄Cl₃F₂O₄P
• 分子量: 587.815
• InChiKey: TVBUMEOHHFXLFH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  74.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三氯苯甲醛 在 碘代三甲硅烷 、 异丙基氯化镁 、 potassium carbonate 、 N-氟代双苯磺酰胺 、 Selectfluor 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 168.0h， 生成 (±)-(2-cyclohexyl-1-fluoro-1-(2'-fluoro-3'-(2,4,5-trichlorobenzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  纹状体富集蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的X射线表征和基于结构的优化

  摘要：

  在包括阿尔茨海默氏病在内的许多神经精神疾病中已检测到大脑中纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶（STEP）的过度活性。值得注意的是，在阿尔茨海默病小鼠模型中，STEP的敲低导致下游STEP底物的磷酸化水平增加，并且观察到的认知和记忆缺陷明显逆转。这些数据表明，STEP作为阿尔茨海默氏病治疗药物发现目标的潜力巨大。我们之前曾报道过使用基于底物的方法开发具有K i的低分子量STEP抑制剂值低至7.8μM。在此，我们公开了与STEP结合的抑制剂的第一个X射线晶体结构，以及令人惊讶的发现，即它们占据了非一致的结合位点。此外，我们利用这种结构信息来优化抑制剂结构，以使K i达到110 nM，在一系列磷酸酶上具有15-60倍的选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01292

文献信息

• X-ray Characterization and Structure-Based Optimization of Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitors
  作者：Michael R. Witten、Lisa Wissler、Melanie Snow、Stefan Geschwindner、Jon A. Read、Nicholas J. Brandon、Angus C. Nairn、Paul J. Lombroso、Helena Käck、Jonathan A. Ellman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01292

  日期：2017.11.22

  point to the promising potential of STEP as a target for drug discovery in Alzheimer’s treatment. We previously reported a substrate-based approach to the development of low molecular weight STEP inhibitors with Ki values as low as 7.8 μM. Herein, we disclose the first X-ray crystal structures of inhibitors bound to STEP and the surprising finding that they occupy noncoincident binding sites. Moreover

  在包括阿尔茨海默氏病在内的许多神经精神疾病中已检测到大脑中纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶（STEP）的过度活性。值得注意的是，在阿尔茨海默病小鼠模型中，STEP的敲低导致下游STEP底物的磷酸化水平增加，并且观察到的认知和记忆缺陷明显逆转。这些数据表明，STEP作为阿尔茨海默氏病治疗药物发现目标的潜力巨大。我们之前曾报道过使用基于底物的方法开发具有K i的低分子量STEP抑制剂值低至7.8μM。在此，我们公开了与STEP结合的抑制剂的第一个X射线晶体结构，以及令人惊讶的发现，即它们占据了非一致的结合位点。此外，我们利用这种结构信息来优化抑制剂结构，以使K i达到110 nM，在一系列磷酸酶上具有15-60倍的选择性。