3,5-difluoro-1H-indole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 3,5-difluoro-1H-indole
• 化学式: C₈H₅F₂N
• 分子量: 153.131
• InChiKey: PMPRTCGOGHCDOR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  15.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,5-difluoro-1H-indole 、 (2R)-3-bromo-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide 在 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 mineral oil 为溶剂， 以53 %的产率得到(S)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3,5-difluoro-1H-indol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  代谢引导的选择性雄激素受体拮抗剂：抗恩杂鲁胺前列腺癌活性的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  雄激素受体（AR）拮抗剂领域新药发现的一个主要挑战在于预测可成药特性，这些特性将使小分子在体外和体内的进一步研究中保持其效力和稳定性。Indole（化合物8）是一种一流的 AR 拮抗剂，具有非常高的效力 (IC 50 = 0.085 μM)，但代谢不稳定。在本文描述的代谢研究中，我们合成了新的小分子，其稳定性显着提高，同时保留了对 AR 的有效拮抗活性。这项构效关系 (SAR) 研究将 50 多种化合物分为三类（I、II 和 III 类），并发现了两种化合物（32c 和35i）是有效的 AR 拮抗剂（例如，IC 50 = 0.021 μM，对于化合物35i ， T 1/2 = 120 分钟）。新拮抗剂在过表达 AR (LNCaP-AR) 的 Hershberger 和抗雄激素 Enz-Res 肿瘤异种移植模型中表现出改善的体内药代动力学 (PK) 和高效抗雄激素活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01858
• 作为产物：
  描述：

  5-氟吲哚-3-甲酸 在 lithium carbonate 、 Selectfluor 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以68%的产率得到3,5-difluoro-1H-indole
  参考文献：
  名称：

  WO2019222556A5

  摘要：

  公开号：

  WO2019222556A5

文献信息

• Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
  申请人：GTx, Inc.

  公开号：US10441570B2

  公开（公告）日：2019-10-15

  This invention provides novel indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, indoline, quinolone, isoquinoline, and carbazole selective androgen receptor degrader (SARD) compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof in treating hyperproliferations of the prostate including pre-malignancies and benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, advanced prostate cancer, castration resistant prostate cancer, other AR-expressing cancers, androgenic alopecia or other hyper androgenic dermal diseases, Kennedy's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), abdominal aortic aneurysm (AAA), and uterine fibroids, and to methods for reducing the levels (through degradation) and/or activity (through inhibition) of any androgen receptor including androgen receptor-full length (AR-FL) including pathogenic and/or resistance mutations, AR-splice variants (AR-SV), and pathogenic polyglutamine (polyQ) polymorphisms of AR in a subject.

  本发明提供了新型吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚啉、喹诺酮、异喹啉和咔唑选择性雄激素受体降解剂（SARD）化合物、药物组合物及其在治疗前列腺过度增生（包括恶性肿瘤前期和良性前列腺增生）、前列腺癌、晚期前列腺癌、阉割抵抗性前列腺癌、其他AR表达癌症中的用途、雄激素性脱发或其他高雄激素性皮肤病、肯尼迪病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、腹主动脉瘤（AAA）和子宫肌瘤、以及降低受试者体内包括雄激素受体全长（AR-FL）在内的任何雄激素受体的水平（通过降解）和/或活性（通过抑制）的方法，包括致病性和/或抗性突变、AR-剪接变体（AR-SV）和致病性多聚谷氨酰胺（polyQ）多态性。
• Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
  申请人：University of Tennessee Research Foundation

  公开号：US10806720B2

  公开（公告）日：2020-10-20

  This invention is directed to selective androgen receptor degrader (SARD) compounds pharmaceutical compositions and uses thereof in treating early prostate cancer, prostate cancer, advanced prostate cancer, castration resistant prostate cancer, triple negative breast cancer, other cancers expressing the androgen receptor, androgenic alopecia or other hyperandrogenic dermal diseases, Kennedy's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), abdominal aortic aneurysm (AAA), and uterine fibroids, and to methods for reducing the levels of androgen receptor-full length (AR-FL) including pathogenic or resistance mutations, AR-splice variants (AR-SV), and pathogenic polyglutamine (polyQ) polymorphisms of AR in a subject.

  本发明涉及选择性雄激素受体降解剂（SARD）化合物药物组合物及其在治疗早期前列腺癌、前列腺癌、晚期前列腺癌、对阉割有抵抗力的前列腺癌、三阴性乳腺癌、其他表达雄激素受体的癌症、雄激素性脱发或其他高雄激素性皮肤病中的用途、肯尼迪病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、腹主动脉瘤（AAA）和子宫肌瘤，以及降低受试者体内雄激素受体全长（AR-FL）水平的方法，包括致病性或抗性突变、AR-剪接变体（AR-SV）和致病性多聚谷氨酰胺（polyQ）多态性。
• SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR DEGRADER (SARD) LIGANDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：GTx, Inc.

  公开号：EP3793541A1

  公开（公告）日：2021-03-24
• SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR DEGRADER (SARD) LIGANDS AND METHODS OF USE
  申请人：University of Tennessee Research Foundation

  公开号：US20210161864A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  This invention is directed to selective androgen receptor degrader (SARD) compounds pharmaceutical compositions and uses thereof in treating early prostate cancer, prostate cancer, advanced prostate cancer, castration resistant prostate cancer, triple negative breast cancer, other cancers expressing the androgen receptor, androgenic alopecia or other hyperandrogenic dermal diseases, Kennedy's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), abdominal aortic aneurysm (AAA), and uterine fibroids, and to methods for reducing the levels of androgen receptor-full length (AR-FL) including pathogenic or resistance mutations, AR-splice variants (AR-SV), and pathogenic polyglutamine (polyQ) polymorphisms of AR in a subject.