(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione | 189453-10-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione
• 英文别名: (4S,7R,8S,9S,13Z)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione
• CAS: 189453-10-9
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₅S
• 分子量: 491.7
• InChiKey: XOZIUKBZLSUILX-AEEURSPKSA-N

物化性质

• 熔点：
  63-66°C
• 比旋光度：
  D22 -61.3° (c = 2.5 in methanol)
• 沸点：
  663.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.084±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

埃博霉素概述

埃博霉素（Epothilones）是黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯类次级代谢产物，是一种新型的抗肿瘤药物。其作用机制与紫杉醇相同，通过促微管聚合作用从而抑制肿瘤细胞的增殖。相较于紫杉醇，埃博霉素具有毒性更小、水溶性更好、对紫杉醇耐药性细胞作用更强、抗肿瘤谱更广等优点，是最具潜力的抗肿瘤新药之一，目前在结肠癌、乳腺癌和卵巢癌治疗中取得了显著效果。

埃博霉素B结构式

制备方法 生物发酵法 培养基

• CNST 培养基：KNO3 0.05%，Na2HPO4 0.025%，MgSO4·7H2O 0.1%，FeC3 0.001%，琼脂 2%，微量元素液 1 mL/L，pH 7.2。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。
• M26培养基：土豆淀粉 8.0 g/L，大豆蛋白胨 2.0g/L，葡萄糖 2.0 g/L，酵母粉 2.0 g/L，MgSO4·7H2O1.0 g/L，CaCl2 1.0 g/L，EDTA-Fe3+1 mL/L，微量元素1 mL/L，以 KOH 调节 pH 值为 7.2。
• 初始发酵培养基：糊精 0.3%，蔗糖 0.07%，葡萄糖 0.02%，豆饼粉 0.17%，七水硫酸镁 0.17%，无水氯化钙 0.3%，EDTA-Fe3+2 mL/L，微量元素（TE）0.5 mL/L，pH 7.2，树脂 XAD-16 2%。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。

培养方法 种子培养：

将保藏在固体斜面培养基的菌种接入放有已灭菌滤纸片的 CNST 平板上，倒置于恒温培养箱中，在 30℃条件下培养 5-7 天后，转接于 M26 培养基中。装液量为 50 mL/250 mL 三角瓶，在 30℃、170 r/min 的条件下摇床培养 72 h 后得到作为发酵培养的种子液。

发酵培养：

以 5%（v/v）的比例将种子液加入到初始发酵培养基中，进行发酵培养。在 30℃下摇床培养，监测并调整 pH 和营养成分。

研究 体内研究

为了评估埃博霉素 D (Epothilone D, EpoD) 对 PS19 小鼠 MT 和轴突功能的影响，在 3 个月大的雄性 PS19 小鼠中每周腹腔注射一次溶剂或 EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg），共持续 3 个月。此外，同窝的野生型 (WT) 小鼠也接受了相同剂量的 EpoD 或溶剂注射。结果表明，EpoD 的低剂量在这些研究中表现出良好的耐受性。所有接受药物治疗的小鼠体重增长与溶剂处理组无显著差异，器官相对重量相似。使用标准转棒测试评估的运动性能亦无明显差异，且白细胞计数和中性粒细胞含量之间也没有显著差异。

体内研究

EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg）每周腹腔注射一次共 3 个月，在 3 个月大的 PS19 小鼠和野生型 (WT) 小鼠中进行。结果表明，接受 EpoD 治疗的小鼠没有表现出药物不耐受的迹象，并且体重增长与溶剂处理组无显著差异。器官相对重量相似，运动性能评估亦未显示有明显差异。尽管存在轻微的群体间差异，但治疗组之间白细胞计数和中性粒细胞含量均无显著差异。因此，这些研究使用的 EpoD 低剂量似乎被良好耐受。

结论

EpoD 在高剂量下可引起一些副作用如中性粒细胞减少症等，但在较低剂量下则表现出良好的安全性和有效性，在未来的临床试验中值得进一步探索和验证。

文献信息

• CONJUGATES COMPRISING HYDROXYALKYL STARCH AND A CYTOTOXIC AGENT AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
  申请人：Fresenius Kabi Deutschland GmbH

  公开号：US20150297738A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  The present invention relates to a hydroxyalkyl starch conjugate and a method for preparing the same, said hydroxyalkyl starch conjugate comprising a hydroxyalkyl starch derivative and a cytotoxic agent, the cytotoxic agent comprising at least one secondary hydroxyl group, wherein the hydroxyalkyl starch is linked via said secondary hydroxyl group to the cytotoxic agent. The conjugate according to the present invention has a structure according to the following formula HAS′(-L-M) n wherein M is a residue of the cytotoxic agent, L is a linking moiety, HAS′ is the residue of the hydroxyalkyl starch derivative, and n is greater than or equal to 1, and wherein the hydroxyalkyl starch derivative has a mean molecular weight (MW) above the renal threshold.

  本发明涉及一种羟烷基淀粉共轭物及其制备方法，所述羟烷基淀粉共轭物包括羟烷基淀粉衍生物和细胞毒性药剂，所述细胞毒性药剂包括至少一个次级羟基，其中羟烷基淀粉通过所述次级羟基与细胞毒性药剂连接。根据本发明的共轭物具有以下公式HAS'(-L-M)n的结构，其中M是细胞毒性药剂的残基，L是连接基团，HAS'是羟烷基淀粉衍生物的残基，n大于或等于1，且羟烷基淀粉衍生物的平均分子量（MW）高于肾脏阈值。
• Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
  申请人：Benigni Daniel

  公开号：US20060135474A1

  公开（公告）日：2006-06-22

  The present invention relates to improved methods for the production, isolation and purification of epothilone B. These methods include, for example, a fermentation process for the production of epothilone B, isolation via adsorption onto a resin, and subsequent purification.

  本发明涉及改进的生产、分离和纯化Epothilone B的方法。这些方法包括例如通过发酵过程生产Epothilone B，通过吸附到树脂上进行分离，以及随后的纯化。
• Synthesis of Epothilones, Intermediates Thereto, Analogues and Uses Thereof
  申请人：Danishefsky Samuel J.

  公开号：US20090149516A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention provides compounds of formula (I): as described generally and in classes and subclasses herein. The present invention additionally provides pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I) and provides methods of treating cancer comprising administering a compound of formula (I).

  本发明提供了公式(I)的化合物，如在此处一般描述的类别和子类中描述的那样。本发明还提供了包括公式(I)化合物的制药组合物，并提供了使用公式(I)化合物治疗癌症的方法。
• Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP2280014B1

  公开（公告）日：2013-10-23
• A PROCESS FOR THE REDUCTION OF OXIRANYL EPOTHILONES TO OLEFINIC EPOTHILONES
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：EP1042327B1

  公开（公告）日：2003-09-17