4-(1-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-5-yl)-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-(1-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-5-yl)-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 4-(1-{1-[2-(dimethylamino)ethyl]piperidin-4-yl}-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl)-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine；4-[3-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]piperidin-4-yl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazol-4-yl]-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine
• 化学式: C₃₁H₃₆F₃N₇
• 分子量: 563.669
• InChiKey: XTJARSYKQDZEOI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  62.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  C₂₅H₂₈F₃N₅O₂S 在 oxone||potassium monopersulfate triple salt 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 4-(1-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-5-yl)-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  通过靶向非保守残基和结构化水置换的选择性 N 端 BET 溴域抑制剂**

  摘要：

  溴结构域和末端外 (BET) 家族蛋白 BRD2-4 和 T 是重要的药物靶点；然而，每个溴结构域的生物学功能仍然不明确。尽管第一个 (D1) 和第二个 (D2) 溴结构域的泛抑制剂是已知的，但缺乏选择性抑制单个 BET 溴结构域的化学探针。在这里，我们开发了与 BRD4 D1 优先结合的选择性 BET D1 抑制剂。在竞争性抑制试验中，我们表明我们的先导化合物对 BRD4 D1 的选择性比其他 BET 溴结构域高 9-33 倍。X 射线晶体学支持基于非保守赖氨酸的重组和 BRD4 D1 结合位点中额外结构水相对于我们之前的先导的置换的选择性作用。pan-D1 抑制剂取代了 MYC 增强剂中的 BRD4，而 MM 中的 BRD4 D1 抑制。1S 细胞不足以阻止 Myc 表达，并可能导致其上调。未来对 BRD4 D1 基因调控的分析可能会揭示不同的 BET 溴域功能。

  DOI：

  10.1002/anie.202008625

文献信息

• THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA

  公开号：US20200377474A1

  公开（公告）日：2020-12-03

  The invention provides a compound of formula I: or a salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, B, D, E, F and G have any of the values described in the specification, as well as compositions comprising a compound of formula I. The compounds are useful as bromodomain inhibitors.

  该发明提供了一个式I的化合物：或其盐，其中R1、R2、R3、A、B、D、E、F和G的取值可在规范中描述，以及包含式I的化合物的组合物。这些化合物可用作溴结构域抑制剂。
• Selective N‐Terminal BET Bromodomain Inhibitors by Targeting Non‐Conserved Residues and Structured Water Displacement**
  作者：Huarui Cui、Anand Divakaran、Anil K. Pandey、Jorden A. Johnson、Huda Zahid、Zachariah J. Hoell、Mikael O. Ellingson、Ke Shi、Hideki Aihara、Daniel A. Harki、William C. K. Pomerantz

  DOI：10.1002/anie.202008625

  日期：2021.1.18

  Bromodomain and extra‐terminal (BET) family proteins, BRD2‐4 and T, are important drug targets; however, the biological functions of each bromodomain remain ill‐defined. Chemical probes that selectively inhibit a single BET bromodomain are lacking, although pan inhibitors of the first (D1), and second (D2), bromodomain are known. Here, we develop selective BET D1 inhibitors with preferred binding to

  溴结构域和末端外 (BET) 家族蛋白 BRD2-4 和 T 是重要的药物靶点；然而，每个溴结构域的生物学功能仍然不明确。尽管第一个 (D1) 和第二个 (D2) 溴结构域的泛抑制剂是已知的，但缺乏选择性抑制单个 BET 溴结构域的化学探针。在这里，我们开发了与 BRD4 D1 优先结合的选择性 BET D1 抑制剂。在竞争性抑制试验中，我们表明我们的先导化合物对 BRD4 D1 的选择性比其他 BET 溴结构域高 9-33 倍。X 射线晶体学支持基于非保守赖氨酸的重组和 BRD4 D1 结合位点中额外结构水相对于我们之前的先导的置换的选择性作用。pan-D1 抑制剂取代了 MYC 增强剂中的 BRD4，而 MM 中的 BRD4 D1 抑制。1S 细胞不足以阻止 Myc 表达，并可能导致其上调。未来对 BRD4 D1 基因调控的分析可能会揭示不同的 BET 溴域功能。