(E)‐4‐{3‐[(2‐{[2,4‐dichloro‐3‐({[2‐methyl‐4‐(pyridin‐2‐ylmethoxy)quinolin‐8‐yl]oxy}methyl)phenyl](methyl)amino}‐2‐oxoethyl)amino]‐3‐oxoprop‐1‐en‐1‐yl}‐N‐methylbenzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (E)‐4‐{3‐[(2‐{[2,4‐dichloro‐3‐({[2‐methyl‐4‐(pyridin‐2‐ylmethoxy)quinolin‐8‐yl]oxy}methyl)phenyl](methyl)amino}‐2‐oxoethyl)amino]‐3‐oxoprop‐1‐en‐1‐yl}‐N‐methylbenzamide
• 英文别名: FR 190997；4-[(E)-3-[[2-[[2,4-dichloro-3-[[2-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)quinolin-8-yl]oxymethyl]phenyl]-methylamino]-2-oxoethyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-N-methylbenzamide；4-[(E)-3-[[2-[2,4-dichloro-N-methyl-3-[[2-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)quinolin-8-yl]oxymethyl]anilino]-2-oxoethyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-N-methylbenzamide
• 化学式: C₃₇H₃₃Cl₂N₅O₅
• 分子量: 698.606
• InChiKey: YFMDLMSUZMRKKH-SFQUDFHCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-吡啶甲醇 在 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (E)‐4‐{3‐[(2‐{[2,4‐dichloro‐3‐({[2‐methyl‐4‐(pyridin‐2‐ylmethoxy)quinolin‐8‐yl]oxy}methyl)phenyl](methyl)amino}‐2‐oxoethyl)amino]‐3‐oxoprop‐1‐en‐1‐yl}‐N‐methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  发现人类的缓激肽B（2）受体的第一个非肽全激动剂，并结合了4-（2-picolyloxy）喹啉和1-（2-picolyl）benzimidazole框架。

  摘要：

  在我们对非肽缓激肽（BK）B（2）受体配体的研究过程中，研究表明喹啉环的4位取代基可能在确定人和豚鼠B（2）的结合亲和力中起关键作用。 ）受体以及激动剂/拮抗剂的特性。我们进行了广泛的研究，以阐明该关键药效基团的构效关系（SAR）。将低级烷氧基引入3的喹啉环的4-位导致鉴定出4-乙氧基衍生物22b为独特的部分激动剂。此化合物显着刺激肌醇磷酸（IPs）的形成，在中国仓鼠卵巢细胞中表达克隆的人B（2）受体的浓度大于10 nM，并显示BK固有活性的十分之一。22b的激动剂活性对B（2）受体具有选择性，并被选择性肽和非肽B（2）拮抗剂抑制。另一方面，22b强烈抑制了BK诱导的IPs通过克隆的人B（2）受体的形成。对关键药效基团的进一步研究导致鉴定出2-picolyloxy部分为强大的激动剂开关，从而导致发现了有效而有效的非肽B（2）激动剂19a。酰基侧链的连续优化得到38，其在刺激IP形成时表现出

  DOI：

  10.1021/jm030468n

文献信息

• Discovery of the First Non-Peptide Full Agonists for the Human Bradykinin B₂ Receptor Incorporating 4-(2-Picolyloxy)quinoline and 1-(2-Picolyl)benzimidazole Frameworks
  作者：Yuki Sawada、Hiroshi Kayakiri、Yoshito Abe、Tsuyoshi Mizutani、Noriaki Inamura、Masayuki Asano、Chie Hatori、Ichiro Aramori、Teruo Oku、Hirokazu Tanaka

  DOI：10.1021/jm030468n

  日期：2004.5.1

  human B(2) receptor at concentrations greater than 10 nM and displayed one-tenth of the intrinsic activity of BK. The agonist activity of 22b was selective for the B(2) receptor and was inhibited by selective peptide and non-peptide B(2) antagonists. On the other hand, 22b strongly suppressed BK-induced IPs formation through the cloned human B(2) receptor. Further studies on the key pharmacophore led to

  在我们对非肽缓激肽（BK）B（2）受体配体的研究过程中，研究表明喹啉环的4位取代基可能在确定人和豚鼠B（2）的结合亲和力中起关键作用。 ）受体以及激动剂/拮抗剂的特性。我们进行了广泛的研究，以阐明该关键药效基团的构效关系（SAR）。将低级烷氧基引入3的喹啉环的4-位导致鉴定出4-乙氧基衍生物22b为独特的部分激动剂。此化合物显着刺激肌醇磷酸（IPs）的形成，在中国仓鼠卵巢细胞中表达克隆的人B（2）受体的浓度大于10 nM，并显示BK固有活性的十分之一。22b的激动剂活性对B（2）受体具有选择性，并被选择性肽和非肽B（2）拮抗剂抑制。另一方面，22b强烈抑制了BK诱导的IPs通过克隆的人B（2）受体的形成。对关键药效基团的进一步研究导致鉴定出2-picolyloxy部分为强大的激动剂开关，从而导致发现了有效而有效的非肽B（2）激动剂19a。酰基侧链的连续优化得到38，其在刺激IP形成时表现出
• Quinoline derivatives as bradykinin agonists
  申请人：Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06015818A1

  公开（公告）日：2000-01-18

  This invention relates to a compound of formula (1) wherein R.sup.1 is halogen, etc., R.sup.2 is halogen, etc., R.sup.3 is amino substituted with substituent(s) selected from the group consisting of lower alkyl and acyl, etc., R.sup.4 is heterocyclic (lower)alkyl, R.sup.5 is lower alkyl, and A.sup.1 is lower alkylene, and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for preparation thereof, to a pharmaceutical composition comprising the same, and to methods of using the same therapeutically in the prevention and/or the treatment of hypertension or the like. ##STR1##

  这项发明涉及一种化合物，其化学式为（1），其中R.sup.1是卤素等，R.sup.2是卤素等，R.sup.3是氨基，带有从羧甲基和酰基等组成的取代基，R.sup.4是杂环（较低）烷基，R.sup.5是较低烷基，A.sup.1是较低亚烯，并且其药学上可接受的盐，以及制备该化合物的方法，包括具有相同化合物的药物组合物，以及在预防和/或治疗高血压或类似疾病中的治疗方法。
• Development of a multigram synthesis of the bradykinin receptor 2 agonist FR‐190997 and analogs thereof
  作者：Eleanna Vachlioti、Spyridon Ferikoglou、Xenios Georgiou、Vasilios Karampatsis、Konstantinos Afratis、Vivi Bafiti、Martin Savard、Dionissios Papaioannou、Theodora Katsila、Fernand Gobeil、Gerasimos Rassias

  DOI：10.1002/ardp.202200610

  日期：——

  program aiming primarily at synthesizing adequate quantities of FR-190997 to support further in vitro and in vivo studies toward its repurposing for various cancers and, in parallel, enable the generation of novel FR-190997 analogs for an SAR study. Prerequisite for this endeavor was to address the synthetic challenges associated with the FR-190997 scaffold, which the Fujisawa chemists had constructed in

  使用 Fujisawa 的 B2R 激动剂 FR-190997，我们最近首次证明了对 2 型缓激肽受体 (B2R) 的激动会产生显着的抗增殖作用。FR-190997 引发了 EC 50在三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中的浓度为 80 nM，比大多数批准的乳腺癌药物表现出的性能要好得多。因此，我们启动了一项计划，主要旨在合成足够数量的 FR-190997，以支持进一步的体外和体内研究，以将其重新用于各种癌症，同时，为 SAR 研究生成新的 FR-190997 类似物。这项努力的先决条件是解决与 FR-190997 支架相关的合成挑战，藤泽化学家分 20 步构建了该支架，其中 13 步需要色谱纯化。我们成功地开发了一种适合后期多样化的 17 步合成，消除了所有色谱法并能够获得多克数量的 FR-190997 及其新型衍生物，
• CHINOLINE AND BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS BRADYKININ AGONISTS
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0879233B1

  公开（公告）日：2003-08-13
• USE OF BRADYKININ AND RELATED B2R AGONISTS TO TREAT OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA
  申请人：SHARIF Najam A.

  公开号：US20110009322A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  The invention provides methods for treating and/or preventing ocular disorders associated with increased intraocular pressure comprising administering a bradykinin B 2 receptor agonist to a patient in need thereof.