(2E)-4-(dimethylamino)-N-(4-([3,6-dioxo-4-(pyridin-2-ylmethoxy)cyclohexa-1,4-dien-1-yl]amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)but-2-enamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (2E)-4-(dimethylamino)-N-(4-([3,6-dioxo-4-(pyridin-2-ylmethoxy)cyclohexa-1,4-dien-1-yl]amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)but-2-enamide
• 英文别名: (2E)-4-(dimethylamino)-N-(4-{[3,6-dioxo-4-(pyridin-2-ylmethoxy)cyclohexa-1,4-dien-1-yl]amino}-7-ethoxyquinazolin-6-yl)but-2-enamide；(E)-4-(dimethylamino)-N-[4-[[3,6-dioxo-4-(pyridin-2-ylmethoxy)cyclohexa-1,4-dien-1-yl]amino]-7-ethoxyquinazolin-6-yl]but-2-enamide
• 化学式: C₂₈H₂₈N₆O₅
• 分子量: 528.568
• InChiKey: QVVKYQOIYUSEGU-VQHVLOKHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2,5-二甲氧基苯胺 在 草酰氯 、 ammonium cerium(IV) nitrate 、 sodium acetate 、 sodium phenoxide 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.33h， 生成 (2E)-4-(dimethylamino)-N-(4-([3,6-dioxo-4-(pyridin-2-ylmethoxy)cyclohexa-1,4-dien-1-yl]amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)but-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  双重不可逆激酶抑制剂：基于喹唑啉的抑制剂，包含两个独立的反应中心，每个中心靶向EGFR和VEGFR-2激酶域中的不同半胱氨酸残基。

  摘要：

  制备了一系列4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-（3，6-二氧代-环己-1，4-二烯基氨基）-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺衍生物。这些化合物有两个独立的反应中心，被设计为表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）激酶结构域的双重不可逆抑制剂，其中每个反应中心靶向不同的，位于这些酶ATP结合口袋中的非保守半胱氨酸残基。所述化合物包含靶向EGFR中的Cys-773的6-（4-（二甲基氨基）巴豆酰胺）迈克尔受体基团和靶向VEGFR-2中的Cys-1045的4-（氨基-[1,4]苯醌）部分。体外研究表明，这些化合物大多数是每种酶的相对有效抑制剂。将这些抑制剂与缺少一个或两个反应中心的参考化合物进行了比较。IC（50）值对测定中所用ATP浓度的相对依赖性表明，这些化合物似乎起每种激酶的不可逆抑制剂的作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2007.03.055

文献信息

• Quinone Substituted Quinazoline and Quinoline Kinase Inhibitors
  申请人：Floyd Jr Brawner Middleton

  公开号：US20070299092A1

  公开（公告）日：2007-12-27

  The present invention provides for compounds with the general formula: A compound of formula (1) having the structure (1) wherein Z is a radical selected from the group (a), (b), or (c) as well as methods and compositions containing these compounds useful for treatment of diseases that are characterized, at least in part, by excessive, abnormal, or inappropriate angiogenesis. These disease states, include but are not limited to, cancer, diabetic retinopathy, macular degeneration and rheumatoid arthritis. These compounds inhibit angiogenesis by inhibiting a tyrosine kinase receptor enzyme, specifically KDR, and binding to the KDR in an irreversible manner.

  本发明提供了一般式为：具有结构式（1）的化合物，其中Z是从（a）、（b）或（c）组中选择的基团，以及包含这些化合物的方法和组合物，用于治疗至少部分特征为过度、异常或不适当血管生成的疾病。这些疾病状态包括但不限于癌症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和类风湿性关节炎。这些化合物通过抑制酪氨酸激酶受体酶，特别是KDR，并以不可逆的方式与KDR结合来抑制血管生成。
• Dual irreversible kinase inhibitors: Quinazoline-based inhibitors incorporating two independent reactive centers with each targeting different cysteine residues in the kinase domains of EGFR and VEGFR-2
  作者：Allan Wissner、Heidi L. Fraser、Charles L. Ingalls、Russell G. Dushin、M. Brawner Floyd、Kinwang Cheung、Thomas Nittoli、Malini R. Ravi、Xingzhi Tan、Frank Loganzo

  DOI：10.1016/j.bmc.2007.03.055

  日期：2007.6.1

  function as dual irreversible inhibitors of the kinase domains of both Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 (VEGFR-2) where each reactive center targets a different, non-conserved, cysteine residue located in the ATP binding pocket of these enzymes. The compounds contain a 6-(4-(dimethylamino) crotonamide) Michael acceptor group that targets Cys-773

  制备了一系列4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-（3，6-二氧代-环己-1，4-二烯基氨基）-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺衍生物。这些化合物有两个独立的反应中心，被设计为表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）激酶结构域的双重不可逆抑制剂，其中每个反应中心靶向不同的，位于这些酶ATP结合口袋中的非保守半胱氨酸残基。所述化合物包含靶向EGFR中的Cys-773的6-（4-（二甲基氨基）巴豆酰胺）迈克尔受体基团和靶向VEGFR-2中的Cys-1045的4-（氨基-[1,4]苯醌）部分。体外研究表明，这些化合物大多数是每种酶的相对有效抑制剂。将这些抑制剂与缺少一个或两个反应中心的参考化合物进行了比较。IC（50）值对测定中所用ATP浓度的相对依赖性表明，这些化合物似乎起每种激酶的不可逆抑制剂的作用。