3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-oxopropoxy)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-oxopropoxy)propanoic acid
• 英文别名: VH 032 amide-PEG1-acid；3-[3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropoxy]propanoic acid
• 化学式: C₂₈H₃₈N₄O₇S
• 分子量: 574.698
• InChiKey: HVPZHRHEHKZOOJ-TYBLODHISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  186
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-oxopropoxy)propanoic acid 、 tert-Butyl (1-(4-(5-(3-(2-aminoethyl)phenyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl)cyclobutyl)-carbamate 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二甲基亚砜 、 二氯甲烷 为溶剂， 以55 %的产率得到(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-((3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-phenethyl)amino)-3-oxopropoxy)propanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型变构抑制剂衍生的 AKT 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 可在 KRAS/BRAF 突变细胞中实现有效且选择性的 AKT 降解

  摘要：

  AKT 是癌症治疗的重要靶点。ATP 竞争性和变构 AKT 抑制剂的开发已取得重大进展。最近，报道了几种源自 ATP 竞争性 AKT 抑制剂的 AKT 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，其中包括 MS21。虽然 MS21 能有效降解 AKT 并抑制携带 PI3K/PTEN 通路突变的肿瘤细胞的生长，但作为单一药物，它在降解 KRAS/BRAF 突变细胞中的 AKT 方面基本上无效。为了克服 KRAS/BRAF 突变细胞中的 AKT 降解抗性，我们开发了源自​​ AKT 变构抑制剂的新型 AKT PROTAC，包括降解剂62 (MS15)。除了 PI3K/PTEN 突变的癌细胞外， 62在 KRAS/BRAF 突变的癌细胞中也显示出有效和选择性的 AKT 降解活性和有效的抗增殖活性。此外，62通过腹膜内给药在小鼠中具有生物利用度。总体而言，62是一种有价值的化学工具，可降解含有 KRAS/BRAF

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01454
• 作为产物：
  描述：

  二(2-羧基乙基)醚 、 (2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 以63%的产率得到3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-oxopropoxy)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现有效的选择性表皮生长因子受体（EGFR）双功能小分子降解物。

  摘要：

  几种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂已被开发并获得食品药品监督管理局的批准，可用于治疗非小细胞肺癌，但EGFR突变体赋予的获得性耐药性可能会削弱它们的功效。在这里，我们描述了使用蛋白水解技术发现新型E3连接酶von Hippel-Lindau募集的EGFR降解物MS39（化合物6）和同类中首个E3连接酶大脑再生的EGFR降解剂MS154（化合物10）。针对嵌合体技术。与相应的阴性对照相比，这些化合物以E3连接酶依赖性方式有效诱导突变体而不是野生型EGFR的降解，并有效抑制了肺癌细胞的生长。全球蛋白质组学分析表明，这些化合物对EGFR具有高度选择性。此外，这两种化合物在小鼠药代动力学研究中均具有生物利用度，并且化合物6是首个适用于体内功效研究的EGFR降解剂。总体而言，我们为研究社区提供了一套功能完备的化学工具。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01566

文献信息

• NOVEL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ACCUTAR BIOTECHNOLOGY INC.

  公开号：US20180016269A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present disclosure relates to novel compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in prevention and treatment of estrogen-related diseases and conditions.

  本公开涉及新化合物、含有此类化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗雌激素相关疾病和状况中的应用。
• [EN] CYCLIC-AMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN (CBP) AND/OR ADENOVIRAL E1A BINDING PROTEIN OF 300 KDA (P300) DEGRADATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] PROTÉINE DE LIAISON D'ÉLÉMENT DE RÉPONSE AMP CYCLIQUE (CBP) ET/OU PROTÉINE DE LIAISON ADÉNOVIRALE E1A DE COMPOSÉS DE DÉGRADATION DE 300 KDA (P300) ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2020173440A1

  公开（公告）日：2020-09-03

  Bivalent compounds composition comprises one or more of the bivalent compounds. The bivalent compound comprises a cyclic-AMP response element binding protein (CBP) and/or adenoviral E1A binding protein of 300kDa (P300) ligand (CBP/P300 ligand) conjugated to a degradation tag. The method of using the bivalent compounds is treating certain disease in a subject in need thereof. The method of identifying such bivalent compounds is disclosed.

  二价化合物组合物包括一个或多个二价化合物。二价化合物包括与降解标签共轭的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CBP）和/或300kDa的腺病毒E1A结合蛋白（P300）配体（CBP/P300配体）。使用二价化合物的方法是治疗需要治疗的受试者的某些疾病。识别此类二价化合物的方法已公开。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2020200291A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  This disclosure relates to heterobifunctional compounds (e.g., bi-functional small molecule compounds), compositions comprising one or more of the heterobifunctional compounds, and to methods of use the heterobifunctional compounds for the treatment of certain disease in a subject in need thereof. The disclosure also relates to methods for identifying such heterobifunctional compounds.

  这份披露涉及异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包括一种或多种异双功能化合物的组合物，以及使用这些异双功能化合物治疗患有特定疾病的需要该类治疗的受试者的方法。该披露还涉及识别此类异双功能化合物的方法。
• [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS DEGRADERS OF HPK1<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS EN TANT QU'AGENTS DE DÉGRADATION DE HPK1
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2020227325A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Disclosed are Hematopoietic Progenitor Kinase 1 (HPK1) degradation / disruption compounds including a HPK1 ligand, a degradation / disruption tag and a linker, and methods for use of such compounds in the treatment of HPK1-mediated diseases.

  揭示了包括HPK1配体、降解/破坏标签和连接物在内的造血祖细胞激酶1（HPK1）降解/破坏化合物，以及利用这些化合物治疗HPK1介导的疾病的方法。
• [EN] PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) DEGRADATION / DISRUPTION COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE DÉGRADATION/PERTURBATION DE LA PROTÉINE ARGININE MÉTHYLTRANSFÉRASE 5 (PRMT5) ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2019165189A1

  公开（公告）日：2019-08-29

  Disclosed are protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) degradation / disruption compounds including a PRMT5 ligand, a degradation / disruption tag and a linker, and methods for use of such compounds in the treatment of PRMT5-mediated diseases. The PRMT5 degraders disclosed herein offer a novel mechanism for treating PRMT5-mediated diseases compared to small molecule inhibitors of PRMT5 activity.

  本文披露了包括PRMT5配体、降解/破坏标签和连接剂在内的蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）降解/破坏化合物，以及利用这些化合物治疗PRMT5介导疾病的方法。本文披露的PRMT5降解剂提供了一种与PRMT5活性的小分子抑制剂相比治疗PRMT5介导疾病的新机制。