N-cyclopropyl-2-hydroxy-6-methoxy-benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-cyclopropyl-2-hydroxy-6-methoxy-benzamide
• 英文别名: N-cyclopropyl-2-hydroxy-6-methoxybenzamide
• 化学式: C₁₁H₁₃NO₃
• 分子量: 207.229
• InChiKey: KOBDMDYXXHYXTO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-cyclopropyl-2-hydroxy-6-methoxy-benzamide 在 四(三苯基膦)钯 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 (1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I) dimer 、 potassium acetate 、 caesium carbonate 、 4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 47.17h， 生成 N-cyclopropyl-2-(difluoromethoxy)-6-methoxy-4-[7-(6-methylpyridazin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES

  摘要：

  本发明公开了根据式(I)的化合物：其中R1、R2、R3a、R3b、X、Y1、Y2、Y3和Z如本文所定义。本发明涉及化合物、其生产方法、包括其在内的药物组合物，以及使用这些化合物进行预防和/或治疗炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形、涉及骨周转障碍的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关疾病的预防和/或治疗方法，通过给予本发明的化合物。

  公开号：

  WO2019105886A1
• 作为产物：
  描述：

  6-甲氧基水杨酸 、 环丙胺 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以28 %的产率得到N-cyclopropyl-2-hydroxy-6-methoxy-benzamide
  参考文献：
  名称：

  临床候选药物 GLPG3970 的发现：一种有效的选择性 SIK2/SIK3 双抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病

  摘要：

  盐诱导激酶 (SIK) SIK1、SIK2 和 SIK3 属于丝氨酸/苏氨酸激酶的腺苷单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 家族。 SIK 抑制代表了一种调节促炎和免疫调节途径的新治疗方法，具有治疗炎症性疾病的潜力。在此，我们描述了 GLPG3970 ( 32 ) 的鉴定，这是一种针对 SIK1 具有选择性的一流双重 SIK2/SIK3 抑制剂（SIK1 上的 IC 50为 282.8 nM，SIK2 上为 7.8 nM，SIK3 上为 3.8 nM）。我们概述了通过结构-活性关系提高 SIK1 选择性并改善 CYP 时间依赖性抑制特性所做的努力。 32在调节促炎细胞因子 TNFα 和免疫调节细胞因子 IL-10 方面的双重活性在体外人原代骨髓细胞和人全血中以及在体内用脂多糖刺激的小鼠中得到证实。化合物32在疾病相关小鼠药理学模型中显示出剂量依赖性活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02246

文献信息

• Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
  申请人：Galapagos NV

  公开号：US11339166B2

  公开（公告）日：2022-05-24

  The present invention discloses compounds according to Formula I: wherein R1, R2, R3a, R3b, X, Y1, Y2, Y3, and Z are as defined herein. The present invention relates to compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treatment using the same, for the prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, fibrotic diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, diseases involving impairment of bone turnover, diseases associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-6, IL-12 and/or IL-23, respiratory diseases, endocrine and/or metabolic diseases, cardiovascular diseases, dermatological diseases, and/or abnormal angiogenesis associated diseases by administering the compound of the invention.

  本发明公开了符合式 I 的化合物： 其中 R1、R2、R3a、R3b、X、Y1、Y2、Y3 和 Z 如本文所定义。 本发明涉及用于预防和/或治疗炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥反应、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换障碍的疾病、涉及骨转换障碍的疾病的化合物、其生产方法、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的治疗方法、通过施用本发明的化合物，预防和/或治疗炎症性疾病、自身炎症性疾病、增殖性疾病、自身免疫性疾病、纤维化疾病、移植排斥反应、涉及软骨转换受损的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换受损的疾病、与 TNFα、干扰素、IL-6、IL-12 和/或 IL-23 分泌过多有关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、皮肤病和/或与异常血管生成有关的疾病。
• WO2019238424A5
  申请人：——

  公开号：WO2019238424A5

  公开（公告）日：2022-06-06
• NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  申请人：Galapagos NV

  公开号：EP3717471B1

  公开（公告）日：2022-01-05
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2020239658A1

  公开（公告）日：2020-12-03

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1a, R1b, R1c, R2a, W1, W2, X1, X2, X3, Y, and Z are as defined herein. The present invention relates to compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treatment using the same, for the prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, fibrotic diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, diseases involving impairment of bone turnover, diseases associated with hypersecretion of IL-6, diseases associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and/or IL-23, respiratory diseases, endocrine and/or metabolic diseases, cardiovascular diseases, dermatological diseases, and/or abnormal angiogenesis associated diseases by administering the compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2a、W1、W2、X1、X2、X3、Y和Z如本文所定义。本发明涉及化合物、其生产方法、包括其在内的制药组合物，以及使用这些化合物进行预防和/或治疗炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增生性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形、涉及骨周转障碍的疾病、与IL-6过度分泌有关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌有关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关疾病的治疗方法，通过给予本发明的化合物。
• Discovery of Clinical Candidate GLPG3970: A Potent and Selective Dual SIK2/SIK3 Inhibitor for the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
  作者：Christophe Peixoto、Agnes Joncour、Taouès Temal-Laib、Amynata Tirera、Aurélie Dos Santos、Hélène Jary、Denis Bucher、Wendy Laenen、Anna Pereira Fernandes、Stephanie Lavazais、Carole Delachaume、Didier Merciris、Corinne Saccomani、Michael Drennan、Miriam López-Ramos、Emanuelle Wakselman、Sonia Dupont、Monica Borgonovi、Carlos Roca Magadan、Alain Monjardet、Reginald Brys、Steve De Vos、Martin Andrews、Juan-Miguel Jimenez、David Amantini、Nicolas Desroy

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02246

  日期：2024.4.11

  inhibition represents a new therapeutic approach modulating pro-inflammatory and immunoregulatory pathways that holds potential for the treatment of inflammatory diseases. Here, we describe the identification of GLPG3970 (32), a first-in-class dual SIK2/SIK3 inhibitor with selectivity against SIK1 (IC50 of 282.8 nM on SIK1, 7.8 nM on SIK2 and 3.8 nM on SIK3). We outline efforts made to increase selectivity

  盐诱导激酶 (SIK) SIK1、SIK2 和 SIK3 属于丝氨酸/苏氨酸激酶的腺苷单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 家族。 SIK 抑制代表了一种调节促炎和免疫调节途径的新治疗方法，具有治疗炎症性疾病的潜力。在此，我们描述了 GLPG3970 ( 32 ) 的鉴定，这是一种针对 SIK1 具有选择性的一流双重 SIK2/SIK3 抑制剂（SIK1 上的 IC 50为 282.8 nM，SIK2 上为 7.8 nM，SIK3 上为 3.8 nM）。我们概述了通过结构-活性关系提高 SIK1 选择性并改善 CYP 时间依赖性抑制特性所做的努力。 32在调节促炎细胞因子 TNFα 和免疫调节细胞因子 IL-10 方面的双重活性在体外人原代骨髓细胞和人全血中以及在体内用脂多糖刺激的小鼠中得到证实。化合物32在疾病相关小鼠药理学模型中显示出剂量依赖性活性。