2-methyl-L-prolyl-N-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino}propyl]pyrrolidin-1-yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: 2-methyl-L-prolyl-N-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino}propyl]pyrrolidin-1-yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide
• 英文别名: 2-Methyl-L-Prolyl-N-[(3r,4s,5s)-1-{(2s)-2-[(1r,2r)-3-{[(1s)-1-Carboxy-2-Phenylethyl]amino}-1-Methoxy-2-Methyl-3-Oxopropyl]pyrrolidin-1-Yl}-3-Methoxy-5-Methyl-1-Oxoheptan-4-Yl]-N-Methyl-L-Valinamide；(2S)-2-[[(2R,3R)-3-methoxy-3-[(2S)-1-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-[[(2S)-2-methylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid
• 化学式: C₃₉H₆₃N₅O₈
• 分子量: 729.958
• InChiKey: IHPVMHRTGNEZNG-SJZZQOMKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  167
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 lithium hydroxide 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以75%的产率得到2-methyl-L-prolyl-N-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-{[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino}propyl]pyrrolidin-1-yl}-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide
  参考文献：
  名称：

  发现具有N末端修饰的细胞毒性Dolastatin 10类似物

  摘要：

  Auristatins是抗肿瘤天然产物Dolastatin 10的合成类似物，是超强的细胞毒性微管抑制剂，在临床上被用作抗体-药物偶联物（ADC）的有效载荷。描述和设计了几种新的具有N末端修饰的澳瑞他汀类似物，包括具有α，α-二取代碳原子的氨基酸，包括发现我们的澳瑞他汀铅PF-06380101。与用于ADC制备的其他合成澳瑞他汀类似物相比，这种肽结构的修饰是空前的，可导致其在肿瘤细胞增殖测定中具有出色的效能，并具有不同的ADME特性。另外，呈现出具有微管蛋白的澳瑞他汀共晶体结构，其允许对其结合模式进行详细检查。在其功能相关的微管蛋白结合状态下，Val-Dil酰胺键的顺式构型，而在溶液中，该键仅处于反式构型。这一非凡的发现将光线照在澳瑞他汀的首选结合方式上，并成为基于结构的药物设计的宝贵工具。

  DOI：

  10.1021/jm501649k

文献信息

• CYTOTOXIC PEPTIDES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOF
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130129753A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention is directed to cytotoxic pentapeptides, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat cancer.

  本发明涉及细胞毒性五肽，其抗体药物偶联物，以及使用它们治疗癌症的方法。
• [EN] STABILITY-MODULATING LINKERS FOR USE WITH ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] LIEURS MODULANT LA STABILITÉ DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS AVEC DES CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016030791A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  The present invention provides stability-modulated antibody-drug conjugates, stability-modulating linker components used to make these stability-modulated antibody-drug conjugates, therapeutic methods using stability-modulated antibody-drug conjugates, and methods of making stability modulating linkers and stability-modulated antibody-drug conjugates.

  本发明提供了稳定性调节的抗体药物偶联物，用于制造这些稳定性调节的抗体药物偶联物的稳定性调节连接器组分，使用稳定性调节的抗体药物偶联物的治疗方法，以及制造稳定性调节连接器和稳定性调节的抗体药物偶联物的方法。
• SITE SPECIFIC HER2 ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20170151341A1

  公开（公告）日：2017-06-01

  The present invention provides site specific HER2 antibody drug conjugates and methods for preparing and using the same.

  本发明提供了特定于位点的HER2抗体药物偶联物以及其制备和使用的方法。
• ANTI-NOTCH3 ANTIBODIES AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140127211A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The present invention provides for anti-Notch3 antibodies, anti-Notch3 antibody-drug conjugates and methods for preparing and using the same.

  本发明提供了抗Notch3抗体、抗Notch3抗体-药物偶联物及其制备和使用方法。
• Therapeutic antibodies and their uses
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US10040860B2

  公开（公告）日：2018-08-07

  The present invention relates to antibodies, e.g., full length antibodies or antigen binding fragments thereof, that specifically bind to BCMA (B-Cell Maturation Antigen) and/or CD3 (Cluster of Differentiation 3). The invention also relates to antibody conjugates (e.g., antibody-drug-conjugates) comprising the BCMA antibodies, compositions comprising the BCMA antibodies, and methods of using the BCMA antibodies and their conjugates for treating conditions associated with cells expressing BCMA (e.g., cancer or autoimmune disease). The invention further relates to heteromultimeric antibodies that specifically bind to CD3 and a tumor cell antigen, (e.g., bispecific antibodies that specifically bind to CD3 and BCMA). Compositions comprising such heteromultimeric antibodies, methods for producing and purifying such heterodimeric antibodies, and their use in diagnostics and therapeutics are also provided.

  本发明涉及特异性结合BCMA（B细胞成熟抗原）和/或CD3（Cluster of Differentiation 3）的抗体，如全长抗体或其抗原结合片段。本发明还涉及包含BCMA抗体的抗体共轭物（如抗体-药物-共轭物）、包含BCMA抗体的组合物，以及使用BCMA抗体及其共轭物治疗与表达BCMA的细胞有关的疾病（如癌症或自身免疫性疾病）的方法。本发明进一步涉及特异性结合 CD3 和肿瘤细胞抗原的异源多聚物抗体（例如，特异性结合 CD3 和 BCMA 的双特异性抗体）。本发明还提供了包含这种异源二聚体抗体的组合物、生产和纯化这种异源二聚体抗体的方法及其在诊断和治疗中的用途。