N-((5R,6R,7R,8S)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)isobutyramide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 英文名称: N-((5R,6R,7R,8S)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)isobutyramide
• 英文别名: N-acetylglucosaminestatin；N-[(5R,6R,7R,8S)-5,6,7,8-tetrahydro-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(2-phenylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-isobutyramide；N-[(5R,6R,7R,8S)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(2-phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2-methylpropanamide
• 化学式: C₂₀H₂₇N₃O₄
• 分子量: 373.452
• InChiKey: YCPLHXLUOSXDJD-BRSBDYLESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2S,3S,4S)-2,3,5-Tris-benzyloxy-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pentanal 在 palladium dihydroxide 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 正丁基锂 、 二苯基膦叠氮化物 、 乙基溴化镁 、 四丁基氟化铵 、 水 、 氢气 、 sodium methylate 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 trifluoromethanesulfonic acid anhydride 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， -78.0~80.0 ℃ 、99.97 kPa 条件下， 反应 48.26h， 生成 N-((5R,6R,7R,8S)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)isobutyramide
  参考文献：
  名称：

  GlcNAcstatin：一种调节细胞内 O-GlcNAcylation 水平的皮摩尔选择性 O-GlcNAcase 抑制剂

  摘要：

  真核细胞中的许多磷酸化信号转导通路是通过特定丝氨酸/苏氨酸与 N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc) 的翻译后修饰来调节的。关键蛋白质上的 O-GlcNAc 水平调节生物过程，如细胞周期、胰岛素信号传导和蛋白质降解。参与这种动态且丰富的修饰的两种酶是 O-GlcNAc 转移酶和 O-GlcNAcase。最近的结构数据表明，O-GlcNAcase 具有与人类溶酶体氨基己糖苷酶 HexA/HexB 具有显着结构相似性的活性位点。PUGNAc 是一种 O-GlcNAcase 抑制剂，广泛用于提高人类细胞系中 O-GlcNAc 的水平，也抑制这些氨基己糖苷酶。这里，我们利用 O-GlcNAcase-PUGNAc 复合物的最新结构信息来设计和合成一种基于葡萄糖咪唑的抑制剂 GlcNAcstatin，它是 O-GlcNAcase 家族酶的 5 pM 竞争性抑制剂，其选择性比 HexA/ B，并通过模拟

  DOI：

  10.1021/ja066743n

文献信息

• An efficient and versatile synthesis of GlcNAcstatins—potent and selective O-GlcNAcase inhibitors built on the tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine scaffold
  作者：Vladimir S. Borodkin、Daan M.F. van Aalten

  DOI：10.1016/j.tet.2010.07.037

  日期：2010.9

  We report a novel approach to the synthesis of GlcNAcstatins—members of an emerging family of potent and selective inhibitors of peptidyl O-GlcNAc hydrolase build upon tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine scaffold. Making use of a streamlined synthetic sequence featuring de novo synthesis of imidazoles from glyoxal, ammonia and aldehydes, a properly functionalised linear GlcNAcstatin precursor has been

  我们报告了一种合成 GlcNAcstatins 的新方法，该方法是建立在四氢咪唑 [1,2- a ] 吡啶支架上的肽基O -GlcNAc 水解酶的有效和选择性抑制剂的新兴家族成员。利用以乙二醛、氨和醛从头合成咪唑为特征的流线型合成序列，从甲基 3,4- O- (2',3'-dimethoxybutane-2'开始有效地制备了适当功能化的线性 GlcNAcstatin 前体,3'-二基) -α- d-吡喃甘露糖苷。随后在分子内 S N 2 过程中线性前体的闭环提供了关键的稠合d-甘露糖-咪唑 GlcNAcstatin 前体，产率极佳。最后，这一关键中间体的一系列转化允许快速获得各种带有 C(2)-苯乙基基团和一系列N (8) 酰基取代基的目标化合物。The versatility of the new approach stems from an appropriate choice of a
• WO2008/59267
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• GlcNAcstatin:  a Picomolar, Selective <i>O</i>-GlcNAcase Inhibitor That Modulates Intracellular <i>O</i>-GlcNAcylation Levels
  作者：Helge C. Dorfmueller、Vladimir S. Borodkin、Marianne Schimpl、Sharon M. Shepherd、Natalia A. Shpiro、Daan M. F. van Aalten

  DOI：10.1021/ja066743n

  日期：2006.12.1

  to that of the human lysosomal hexosaminidases HexA/HexB. PUGNAc, an O-GlcNAcase inhibitor widely used to raise levels of O-GlcNAc in human cell lines, also inhibits these hexosaminidases. Here, we have exploited recent structural information of an O-GlcNAcase-PUGNAc complex to design and synthesize a glucoimidazole-based inhibitor, GlcNAcstatin, which is a 5 pM competitive inhibitor of enzymes of the

  真核细胞中的许多磷酸化信号转导通路是通过特定丝氨酸/苏氨酸与 N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc) 的翻译后修饰来调节的。关键蛋白质上的 O-GlcNAc 水平调节生物过程，如细胞周期、胰岛素信号传导和蛋白质降解。参与这种动态且丰富的修饰的两种酶是 O-GlcNAc 转移酶和 O-GlcNAcase。最近的结构数据表明，O-GlcNAcase 具有与人类溶酶体氨基己糖苷酶 HexA/HexB 具有显着结构相似性的活性位点。PUGNAc 是一种 O-GlcNAcase 抑制剂，广泛用于提高人类细胞系中 O-GlcNAc 的水平，也抑制这些氨基己糖苷酶。这里，我们利用 O-GlcNAcase-PUGNAc 复合物的最新结构信息来设计和合成一种基于葡萄糖咪唑的抑制剂 GlcNAcstatin，它是 O-GlcNAcase 家族酶的 5 pM 竞争性抑制剂，其选择性比 HexA/ B，并通过模拟