(S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride | 1489263-16-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride
• 英文别名: GDC-0068*HCl；Ipatasertib Hydrochloride；(2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one;hydrochloride
• CAS: 1489263-16-2
• 化学式: C₂₄H₃₂ClN₅O₂*ClH
• 分子量: 494.464
• InChiKey: DGGYVQQEWGRNDH-GJYOXNSLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.52
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  81.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 6.17h， 生成
  参考文献：
  名称：

  选择性ATP竞争性Akt抑制剂（GDC-0068）的发现和临床前药理作用，用于治疗人类肿瘤。

  摘要：

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。

  DOI：

  10.1021/jm301024w
• 作为产物：
  描述：

  对氯苯乙酸乙酯 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 三正丁胺 、 ditrifluoroacetato[(S)-(−)-2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl]ruthenium(II) 、 水 、 氢气 、 sodium ethanolate 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， -5.0~75.0 ℃ 、2.0 MPa 条件下， 反应 27.5h， 生成 (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE

  摘要：

  本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1如本文所定义，该方法在制备活性药物化合物中作为中间体是有用的。

  公开号：

  WO2015073739A1
• 作为试剂：
  描述：

  tert-butyl ((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropyl)(isopropyl)carbamate 、 盐酸 、 哌嗪 在 盐酸 、 (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride 、 乙酸乙酯 作用下， 以 丙醇 为溶剂， 生成 (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof

  摘要：

  本发明提供了制备和纯化羟基环戊嘧啶化合物盐的新工艺，这些盐可用作AKT抑制剂，用于治疗癌症等疾病，包括（S）-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙酮的单盐酸盐。

  公开号：

  US09315471B2

文献信息

• [EN] COMBINATIONS OF AKT INHIBITOR COMPOUNDS AND VEMURAFENIB, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET DE VEMURAFENIB ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135750A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides a combination of a) a compound of Formula Ia: [insert Formula Ia], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) vemurafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prophylactic or therapeutic treatment of a hyperproliferative disorder, such as cancer.

  该发明提供了一种组合，包括a) 公式Ia的化合物：[插入公式Ia]或其药学上可接受的盐，以及b) vemurafenib或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗高增殖性疾病，如癌症。
• [EN] COMBINATIONS OF AKT AND MEK INHIBITOR COMPOUNDS, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET MEK, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135779A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides combinations comprising a) compound of formula I : (formula I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and another agent selected from GDC-0973, PD-0325901, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combinations are particularly useful for treating hyperproliferative disorders, such as cancer.

  该发明提供了包含以下组合物的组合物：a) 公式I的化合物：（化学式I），或其药用可接受的盐；以及另一种来自GDC-0973、PD-0325901或其药用可接受的盐的药剂。这些组合物特别适用于治疗高增殖性疾病，如癌症。
• PROCESS OF MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTAPYRIMIDINE COMPOUNDS AND SALTS THEREOF
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150099880A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The invention provides new processes for making and purifying salts of hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds, which are useful as AKT inhibitors used in the treatment of diseases such as cancer, including the monohydrochloride salt of (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  该发明提供了制备和纯化羟基环戊嘧啶化合物盐的新工艺，这些化合物盐是AKT抑制剂，用于治疗癌症等疾病，包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙酮的单盐酸盐。
• [EN] AMORPHOUS FORM OF AN AKT INHIBITING PYRIMIDINYL - CYCLOPENTANE COMPOUND, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] FORME AMORPHE D'UN COMPOSÉ PYRIMIDINYL-CYCLOPENTANE INHIBITEUR DE AKT, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE CELLE-CI
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013173811A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  Disclosed is (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one monohydrochloride, forms, formulations, pharmaceutical compositions, processes of manufacturing and methods of use thereof.

  本发明涉及(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙酮单盐酸盐、其形式、制剂、制药组合物、制造方法以及使用方法。
• Asymmetric Synthesis of Akt Kinase Inhibitor Ipatasertib
  作者：Chong Han、Scott Savage、Mohammad Al-Sayah、Herbert Yajima、Travis Remarchuk、Reinhard Reents、Beat Wirz、Hans Iding、Stephan Bachmann、Serena M. Fantasia、Michelangelo Scalone、André Hell、Pirmin Hidber、Francis Gosselin

  DOI：10.1021/acs.orglett.7b02228

  日期：2017.9.15

  A highly efficient asymmetric synthesis of the Akt kinase inhibitor ipatasertib (1) is reported. The bicyclic pyrimidine 2 starting material was prepared via a nitrilase biocatalytic resolution, halogen–metal exchange/anionic cyclization, and a highly diastereoselective biocatalytic ketone reduction as key steps. The route also features a halide activated, Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation of a

  据报道，Akt激酶抑制剂ipatasertib（1）的高效不对称合成。双环嘧啶2原料是通过腈水解酶生物催化拆分，卤素-金属交换/阴离子环化和高度非对映选择性生物催化酮还原等关键步骤制备的。该路线还具有乙烯基类氨基甲酸酯的卤化物活化，Ru催化的不对称氢化作用，可高产率和对映选择性地生产α-芳基-β-氨基酸3。通过后期酰胺化/去保护/单盐酸盐形成步骤以收敛的方式组装API。