(11S,11aS)-7,8-dimethoxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-2-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-1,10,11,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: (11S,11aS)-7,8-dimethoxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-2-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-1,10,11,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one
• 英文别名: 2,2,2-trichloroethyl (6S,6aS)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3-dimethoxy-11-oxo-8-(trifluoromethylsulfonyloxy)-6a,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carboxylate
• 化学式: C₂₄H₃₀Cl₃F₃N₂O₉SSi
• 分子量: 714.016
• InChiKey: RMHBPMBQFBXKRN-JXFKEZNVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11S,11aS)-7,8-dimethoxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-2-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-1,10,11,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one 、 2,6-二甲氧基苯硼酸 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.17h， 生成
  参考文献：
  名称：

  单体C2-芳基吡咯并[ 2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂（PBD）抗肿瘤剂的结构-活性关系

  摘要：

  吡咯烷[2,1- c]的C2位的SAR综合研究] [1,4]苯并二氮杂（PBD）单体抗肿瘤药物的报道，建立了最佳的体外细胞毒性和DNA结合亲和力的分子要求。碳环和杂环C2-芳基取代基的研究范围从单个芳基环到稠环系统，还有苯乙烯基取代基，在80个类似物库中建立，C2-芳基和苯乙烯基取代基可显着增强DNA结合亲和力和体外细胞毒性，两者之间具有相关性。发现DNA结合亲和力和细胞毒性的最佳C2分组是C2-喹啉基部分，根据分子模型，这是由于分子在DNA小沟中的整体适合性以及与功能性分子的潜在特异性接触所致。组在凹槽的地板和墙壁中。这个类似物（在HCT-116（bowel）人肿瘤异种移植模型中显示了14l）延迟肿瘤生长。

  DOI：

  10.1021/jm901722v
• 作为产物：
  描述：

  (11S,11aS)-7,8-dimethoxy-2-oxo-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one 、 三氟甲磺酸酐 在 吡啶 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 4.0h， 以52%的产率得到(11S,11aS)-7,8-dimethoxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-2-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-1,10,11,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES AS KEY INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF C2 SUBSTITUTED PYRROLOBENZODIAZEPINES
  [FR] DERIVES DE 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4] BENZODIAZEPINE-5-ONE EN TANT QU'INTERMEDIAIRES CLES POUR LA PREPARATION DE PYRROLOBENZODIAZEPINES SUBSTITUEES C2

  摘要：

  本发明人已经开发出一种用于生产C2取代PBDs的关键中间体，该中间体在C2位置具有一个离去基团，在N10位置具有一个氨基甲酸酯保护基团，在C11位置具有一个受保护的羟基。根据第一方面，本发明涉及一种具有以下式（I）的化合物，其中：R10是一种基于氨基甲酸酯的氮保护基团；R11是一种氧保护基团；R2是一种不稳定的离去基团。根据进一步方面，本发明涉及一种从根据第一方面中定义的式（I）的化合物合成式（III）的方法，或者其溶剂化物，其中R16是O-R11，其中R11如第一方面中定义，或OH，或者R10和R16一起形成N10和C11之间的双键；R15是R。其他取代基在权利要求中定义。本发明的进一步方面涉及式（III）的化合物（包括当R10和R16形成N10和C11之间的双键时的溶剂化物，以及其药用盐），包括这些化合物的药用组合物，以及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物的药物的用途。

  公开号：

  WO2005085251A1

文献信息

• Structure−Activity Relationships of Monomeric C2-Aryl Pyrrolo[2,1-<i>c</i>][1,4]benzodiazepine (PBD) Antitumor Agents
  作者：Dyeison Antonow、Maciej Kaliszczak、Gyoung-Dong Kang、Marissa Coffils、Arnaud C. Tiberghien、Nectaroula Cooper、Teresa Barata、Sibylle Heidelberger、Colin H. James、Mire Zloh、Terence C. Jenkins、Anthony P. Reszka、Stephen Neidle、Sylvie M. Guichard、Duncan I. Jodrell、John A. Hartley、Philip W. Howard、David E. Thurston

  DOI：10.1021/jm901722v

  日期：2010.4.8

  comprehensive SAR investigation of the C2-position of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine (PBD) monomer antitumor agents is reported, establishing the molecular requirements for optimal in vitro cytotoxicity and DNA-binding affinity. Both carbocyclic and heterocyclic C2-aryl substituents have been studied ranging from single aryl rings to fused ring systems, and also styryl substituents, establishing across

  吡咯烷[2,1- c]的C2位的SAR综合研究] [1,4]苯并二氮杂（PBD）单体抗肿瘤药物的报道，建立了最佳的体外细胞毒性和DNA结合亲和力的分子要求。碳环和杂环C2-芳基取代基的研究范围从单个芳基环到稠环系统，还有苯乙烯基取代基，在80个类似物库中建立，C2-芳基和苯乙烯基取代基可显着增强DNA结合亲和力和体外细胞毒性，两者之间具有相关性。发现DNA结合亲和力和细胞毒性的最佳C2分组是C2-喹啉基部分，根据分子模型，这是由于分子在DNA小沟中的整体适合性以及与功能性分子的潜在特异性接触所致。组在凹槽的地板和墙壁中。这个类似物（在HCT-116（bowel）人肿瘤异种移植模型中显示了14l）延迟肿瘤生长。
• [EN] 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES AS KEY INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF C2 SUBSTITUTED PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] DERIVES DE 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4] BENZODIAZEPINE-5-ONE EN TANT QU'INTERMEDIAIRES CLES POUR LA PREPARATION DE PYRROLOBENZODIAZEPINES SUBSTITUEES C2
  申请人：SPIROGEN LTD

  公开号：WO2005085251A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  The present inventors have developed a key intermediate for the production of C2 substituted PBDs, which has a leaving group at the C2 position, a carbamate protecting group at the N10 position and a protected hydroxy group at the C11 position. In a first aspect, the present invention comprises a compound with a the formula (I), wherein : R10 is a carbamate-based nitrogen protecting group; R11 is an oxygen protecting group; and R2 is a labile leaving group. In a further aspect, the present invention comprises a method of synthesising a compound of formula (III), or a solvate thereof, from a compound of formula (I) as defined in the first aspect, R16 is either O-R11, wherein R11 is as defined in the first aspect, or OH, or R10 and R16 together form a double bond between N10 and C11; and R15 is R. The other substituents are defined in the claims. Further aspects of the present invention relate to compounds of formula (III) (including solvates thereof when R10 and R16 form a double bond between N10 and C11, and pharmaceutical salts thereof), pharmaceutical compositions comprising these, and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease.

  本发明人已经开发出一种用于生产C2取代PBDs的关键中间体，该中间体在C2位置具有一个离去基团，在N10位置具有一个氨基甲酸酯保护基团，在C11位置具有一个受保护的羟基。根据第一方面，本发明涉及一种具有以下式（I）的化合物，其中：R10是一种基于氨基甲酸酯的氮保护基团；R11是一种氧保护基团；R2是一种不稳定的离去基团。根据进一步方面，本发明涉及一种从根据第一方面中定义的式（I）的化合物合成式（III）的方法，或者其溶剂化物，其中R16是O-R11，其中R11如第一方面中定义，或OH，或者R10和R16一起形成N10和C11之间的双键；R15是R。其他取代基在权利要求中定义。本发明的进一步方面涉及式（III）的化合物（包括当R10和R16形成N10和C11之间的双键时的溶剂化物，以及其药用盐），包括这些化合物的药用组合物，以及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物的药物的用途。