(2R,5S)-2,5-dimethyl-1-phenethylpiperazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2R,5S)-2,5-dimethyl-1-phenethylpiperazine
• 英文别名: (2R,5S)-2,5-dimethyl-1-(2-phenylethyl)piperazine
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂
• 分子量: 218.342
• InChiKey: UTQYAXQPSISABL-QWHCGFSZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.91
• 重原子数：
  16.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  15.27
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-吡啶甲醛 、 (2R,5S)-2,5-dimethyl-1-phenethylpiperazine 、 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylmagnesium bromide 在 T406石油添加剂 作用下， 以 甲苯 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 8.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  The opioid receptor triple agonist DPI-125 produces analgesia with less respiratory depression and reduced abuse liability

  摘要：

  阿片类镇痛药仍然是治疗中度至重度疼痛的首选药物，但它们也因呼吸抑制和成瘾效应而臭名昭著。本研究侧重于新型阿片受体混合激动剂 DPI-125 的药理学，并试图阐明δ、¼ 和δ受体效力比与呼吸抑制和滥用责任之间的关系。本研究选择了五种二芳基甲基哌嗪化合物（DPI-125、DPI-3290、DPI-130、KUST202 和 KUST13T02）。在单独表达δ受体、δ受体或δ受体的 CHO 细胞中进行 PKA 荧光重新分布试验，以测定其激动剂效力。通过 ED50（pCO2 增加）/ED50（抗镇痛）比值估算了大鼠的呼吸安全性。通过恒河猴自我给药模型评估了 DPI-125 的滥用可能性。观察到DPI-125对δ、δ和δ-阿片受体的激动效力分别为4.29±0.36、11.10±3.04和16.57±4.14 nmol/L。其他四种化合物也是效力不同的混合激动剂。DPI-125表现出较高的呼吸安全性，这显然与其较高的δ受体效力有关。研究发现，δ受体和´受体的 EC50 效价比与呼吸安全比呈正相关。DPI-125对δ受体和δ受体的效力相似，这可能是其滥用可能性降低的原因。我们的研究结果表明，阿片受体混合激动剂 DPI-125 比传统的δ-受体激动剂镇痛药更安全，成瘾性更低。这些研究结果表明，开发δ>δ¼δ阿片受体混合激动剂是可行的，这类化合物可能是一类前景广阔的强效镇痛药，具有更广泛的治疗窗口。

  DOI：

  10.1038/aps.2017.14

文献信息

• The opioid receptor triple agonist DPI-125 produces analgesia with less respiratory depression and reduced abuse liability
  作者：Shou-pu Yi、Qing-hong Kong、Yu-lei Li、Chen-ling Pan、Jie Yu、Ben-qiang Cui、Ying-fei Wang、Guan-lin Wang、Pei-lan Zhou、Li-li Wang、Ze-hui Gong、Rui-bin Su、Yue-hai Shen、Gang Yu、Kwen-jen Chang

  DOI：10.1038/aps.2017.14

  日期：2017.7

  Opioid analgesics remain the first choice for the treatment of moderate to severe pain, but they are also notorious for their respiratory depression and addictive effects. This study focused on the pharmacology of a novel opioid receptor mixed agonist DPI-125 and attempted to elucidate the relationship between the δ-, μ- and κ-receptor potency ratio and respiratory depression and abuse liability. Five diarylmethylpiperazine compounds (DPI-125, DPI-3290, DPI-130, KUST202 and KUST13T02) were selected for this study. PKA fluorescence redistribution assays in CHO cells individually expressing δ-, μ- or κ-receptors were used to measure the agonist potency. The respiratory safety profiles were estimated in rats by the ratio of ED50 (pCO2 increase)/ED50 (antinociception). The abuse liability of DPI-125 was evaluated with a self-administration model in rhesus monkeys. The observed agonist potencies of DPI-125 for δ-, μ- and κ-opioid receptors were 4.29±0.36, 11.10±3.04, and 16.57±4.14 nmol/L, respectively. The other four compounds were also mixed agonists with varying potencies. DPI-125 exhibited a high respiratory safety profile, clearly related to its high δ-receptor potency. The ratio of the EC50 potencies for the μ- and δ-receptors was found to be positively correlated with the respiratory safety ratio. DPI-125 has similar potencies for μ- and κ-receptors, which is likely the reason for its reduced abuse potential. Our results demonstrate that the opioid receptor mixed agonist DPI-125 is safer and less addictive than traditional μ-agonist analgesics. These findings suggest that the development of δ>μ∼κ opioid receptor mixed agonists is feasible, and such compounds could represent a promising class of potent analgesics with wider therapeutic windows.

  阿片类镇痛药仍然是治疗中度至重度疼痛的首选药物，但它们也因呼吸抑制和成瘾效应而臭名昭著。本研究侧重于新型阿片受体混合激动剂 DPI-125 的药理学，并试图阐明δ、¼ 和δ受体效力比与呼吸抑制和滥用责任之间的关系。本研究选择了五种二芳基甲基哌嗪化合物（DPI-125、DPI-3290、DPI-130、KUST202 和 KUST13T02）。在单独表达δ受体、δ受体或δ受体的 CHO 细胞中进行 PKA 荧光重新分布试验，以测定其激动剂效力。通过 ED50（pCO2 增加）/ED50（抗镇痛）比值估算了大鼠的呼吸安全性。通过恒河猴自我给药模型评估了 DPI-125 的滥用可能性。观察到DPI-125对δ、δ和δ-阿片受体的激动效力分别为4.29±0.36、11.10±3.04和16.57±4.14 nmol/L。其他四种化合物也是效力不同的混合激动剂。DPI-125表现出较高的呼吸安全性，这显然与其较高的δ受体效力有关。研究发现，δ受体和´受体的 EC50 效价比与呼吸安全比呈正相关。DPI-125对δ受体和δ受体的效力相似，这可能是其滥用可能性降低的原因。我们的研究结果表明，阿片受体混合激动剂 DPI-125 比传统的δ-受体激动剂镇痛药更安全，成瘾性更低。这些研究结果表明，开发δ>δ¼δ阿片受体混合激动剂是可行的，这类化合物可能是一类前景广阔的强效镇痛药，具有更广泛的治疗窗口。