(S)-tert-butyl (1-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-4-methylpentan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: (S)-tert-butyl (1-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-4-methylpentan-2-yl)carbamate
• 英文别名: US10351563, Example 1；tert-butyl N-[(2S)-1-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-4-methylpentan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₁₇H₂₅BrFNO₃
• 分子量: 390.293
• InChiKey: GSZCSGUJQXIZKX-ZDUSSCGKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  47.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl (1-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-4-methylpentan-2-yl)carbamate 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium carbonate 、 甲苯 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-methylpentyl)oxy)-3-fluorophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现和优化联芳基烷基醚作为一类新型高选择性、可穿透 CNS 和口服活性衔接蛋白 2 相关激酶 1 (AAK1) 抑制剂，用于潜在治疗神经性疼痛

  摘要：

  最近的小鼠基因敲除研究将接头蛋白 2 相关激酶 1 (AAK1) 确定为治疗神经性疼痛的可行靶标。BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 作为一种高选择性、可穿透 CNS 且有效的 AAK1 抑制剂，已进入 II 期人体试验。在探索这种联芳基烷基醚化学型的构效关系 (SAR) 时，发现几种其他化合物是具有良好药物样特性的高选择性和强效 AAK1 抑制剂。其中，化合物43和58在两种神经性疼痛大鼠模型中显示出非常好的疗效，并具有出色的中枢神经系统穿透和脊髓靶点接合。这两种化合物还表现出良好的物理化学和口服药代动力学 (PK) 特性。化合物58是 BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 的中心吡啶异构体，在体外比4的效力高 4倍，并且与 CCI 大鼠模型中的4相比，显示出实现相似功效所需的较低血浆暴露。然而，与4相比， 43和58的临床前毒性特征均较差。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02132
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2-氟苯酚 、 N-叔丁氧羰基-L-亮氨醇 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 以97%的产率得到(S)-tert-butyl (1-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-4-methylpentan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现和优化联芳基烷基醚作为一类新型高选择性、可穿透 CNS 和口服活性衔接蛋白 2 相关激酶 1 (AAK1) 抑制剂，用于潜在治疗神经性疼痛

  摘要：

  最近的小鼠基因敲除研究将接头蛋白 2 相关激酶 1 (AAK1) 确定为治疗神经性疼痛的可行靶标。BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 作为一种高选择性、可穿透 CNS 且有效的 AAK1 抑制剂，已进入 II 期人体试验。在探索这种联芳基烷基醚化学型的构效关系 (SAR) 时，发现几种其他化合物是具有良好药物样特性的高选择性和强效 AAK1 抑制剂。其中，化合物43和58在两种神经性疼痛大鼠模型中显示出非常好的疗效，并具有出色的中枢神经系统穿透和脊髓靶点接合。这两种化合物还表现出良好的物理化学和口服药代动力学 (PK) 特性。化合物58是 BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 的中心吡啶异构体，在体外比4的效力高 4倍，并且与 CCI 大鼠模型中的4相比，显示出实现相似功效所需的较低血浆暴露。然而，与4相比， 43和58的临床前毒性特征均较差。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02132

文献信息

• [EN] BIARYL KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES À BASE DE BIARYLE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2017059085A1

  公开（公告）日：2017-04-06

  The present disclosure is directed to biaryl compounds of formula (I) which can inhibit AAKl (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds and their use for treating e.g. pain, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia.

  本公开涉及式(I)的双芳基化合物，该化合物能够抑制AAK1（适配器相关激酶1），包含此类化合物的组合物以及它们用于治疗例如疼痛、阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症。
• [EN] BIARYL KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS BIARYLE DE KINASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015153720A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开通常涉及能够抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物、包含该化合物的组合物以及抑制AAK1的方法。
• BIARYL KINASE INHIBITORS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20170183340A1

  公开（公告）日：2017-06-29

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.
• US9902722B2
  申请人：——

  公开号：US9902722B2

  公开（公告）日：2018-02-27
• Discovery and Optimization of Biaryl Alkyl Ethers as a Novel Class of Highly Selective, CNS-Penetrable, and Orally Active Adaptor Protein-2-Associated Kinase 1 (AAK1) Inhibitors for the Potential Treatment of Neuropathic Pain
  作者：Guanglin Luo、Ling Chen、Walter A. Kostich、Brian Hamman、Jason Allen、Amy Easton、Clotilde Bourin、Michael Gulianello、Jonathan Lippy、Susheel Nara、Sreenivasulu Naidu Pattipati、Kumaran Dandapani、Manoj Dokania、Pradeep Vattikundala、Vivek Sharma、Saravanan Elavazhagan、Manoj Kumar Verma、Manish Lal Das、Santosh Wagh、Anand Balakrishnan、Benjamin M. Johnson、Kenneth S. Santone、George Thalody、Rex Denton、Hariharan Saminathan、Vinay K. Holenarsipur、Anoop Kumar、Abhijith Rao、Siva Prasad Putlur、Sarat Kumar Sarvasiddhi、Ganesh Shankar、Justin V. Louis、Manjunath Ramarao、Charles M. Conway、Yu-Wen Li、Rick Pieschl、Yuan Tian、Yang Hong、Linda Bristow、Charles F. Albright、Joanne J. Bronson、John E. Macor、Carolyn D. Dzierba

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02132

  日期：2022.3.24

  potent AAK1 inhibitors with good druglike properties. Among these, compounds 43 and 58 showed very good efficacy in two neuropathic pain rat models and had excellent CNS penetration and spinal cord target engagement. Both compounds also exhibited favorable physicochemical and oral pharmacokinetic (PK) properties. Compound 58, a central pyridine isomer of BMS-986176/LX-9211 (4), was 4-fold more potent

  最近的小鼠基因敲除研究将接头蛋白 2 相关激酶 1 (AAK1) 确定为治疗神经性疼痛的可行靶标。BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 作为一种高选择性、可穿透 CNS 且有效的 AAK1 抑制剂，已进入 II 期人体试验。在探索这种联芳基烷基醚化学型的构效关系 (SAR) 时，发现几种其他化合物是具有良好药物样特性的高选择性和强效 AAK1 抑制剂。其中，化合物43和58在两种神经性疼痛大鼠模型中显示出非常好的疗效，并具有出色的中枢神经系统穿透和脊髓靶点接合。这两种化合物还表现出良好的物理化学和口服药代动力学 (PK) 特性。化合物58是 BMS-986176/LX-9211 ( 4 ) 的中心吡啶异构体，在体外比4的效力高 4倍，并且与 CCI 大鼠模型中的4相比，显示出实现相似功效所需的较低血浆暴露。然而，与4相比， 43和58的临床前毒性特征均较差。