ethyl 2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate
• 英文别名: ethyl-2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate；Ethyl 2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate；ethyl 2-[2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl]acetate
• 化学式: C₁₅H₁₅ClN₂O₂
• 分子量: 290.749
• InChiKey: RVFWDKYDODDEGD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  52.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate 在 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 75.5h， 生成 2-[6-[2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl]-2-(methylamino)-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]acetate
  参考文献：
  名称：

  SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS

  摘要：

  具有公式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n、r、s和t的定义如本文所述，并且这些化合物是PAK1的抑制剂。还公开了用于治疗癌症和过度增殖性疾病的组合物和方法。

  公开号：

  US20150031674A1
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2-氯碘苯 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 ethyl 2-(2-chloro-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl)acetate
  参考文献：
  名称：

  化学多样性的第I组p21活化激酶（PAK）抑制剂可通过狭窄的治疗窗口来增强急性心血管毒性。

  摘要：

  p21激活的激酶1（PAK1）在几种致癌途径中的信号转导中具有重要作用。在过去的十年中，抑制这种激酶的概念引起了广泛的兴趣，特别是针对与PAK1扩增相关的癌症。使用吡啶基[2,3- d]选择性I组PAK（pan-PAK1，2，3）抑制剂G-5555进行动物研究] pyrimidin-7-一类化合物具有较窄的治疗窗口，未发现急性毒性。为了尝试减轻毒性，我们引入了显着的结构变化，最终发现了有效的吡啶酮侧链类似物G-9791。用这种化合物，该系列其他成员以及两种结构不同的化合物进行的小鼠耐受性研究表明，该化合物具有持续毒性，且最低毒性浓度与PAK1 / 2介导的细胞效能具有相关性。广泛筛选所选的PAK抑制剂显示PAK1、2和3是唯一重叠的靶标。我们的数据表明，PAK2的抑制可能会导致PAK1的抑制，从而加剧急性心血管毒性，并警告在药物开发中不要继续追求泛I类PAK抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00638

文献信息

• Design of Selective PAK1 Inhibitor G-5555: Improving Properties by Employing an Unorthodox Low-p<i>K</i>_a Polar Moiety
  作者：Chudi O. Ndubaku、James J. Crawford、Joy Drobnick、Ignacio Aliagas、David Campbell、Ping Dong、Laura M. Dornan、Sergio Duron、Jennifer Epler、Lewis Gazzard、Christopher E. Heise、Klaus P. Hoeflich、Diana Jakubiak、Hank La、Wendy Lee、Baiwei Lin、Joseph P. Lyssikatos、Jasna Maksimoska、Ronen Marmorstein、Lesley J. Murray、Thomas O’Brien、Angela Oh、Sreemathy Ramaswamy、Weiru Wang、Xianrui Zhao、Yu Zhong、Elizabeth Blackwood、Joachim Rudolph

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00398

  日期：2015.12.10

  Signaling pathways intersecting with the p21-activated kinases (PAKs) play important roles in tumorigenesis and cancer progression. By recognizing that the limitations of FRAX1036 (1) were chiefly associated with the highly basic amine it contained, we devised a mitigation strategy to address several issues such as hERG activity. The 5-amino-1,3-dioxanyl moiety was identified as an effective means of reducing pK(a) and logP simultaneously. When positioned properly within the scaffold, this group conferred several benefits including potency, pharmacokinetics, and selectivity. Mouse xenograft PK/PD studies were carried out using an advanced compound, G-5555 (12), derived from this approach. These studies concluded that dose-dependent pathway modulation was achievable and paves the way for further in vivo investigations of PAK1 function in cancer and other diseases.
• [EN] PYRIMIDINE-PYRIDINONE SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS PYRIMIDINE-PYRIDINONE DE SÉRINE/THRÉONINE KINASE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2015011252A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  Compounds having the formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n, r, s and t are as defined herein and which compounds are inhibitors of PAKl. Also disclosed are compositions and methods for treating cancer and hyperproliferative disorders.