孕三烯酮 | 16320-04-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 避孕药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 孕三烯酮
• 中文别名: D-18甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4,9,11-雌甾三烯-3-酮；强诺酮；13-乙基-17Α-乙炔基-17-羟基-4,9,11-雌三烯-3-酮
• 英文名称: gestrinone
• 英文别名: 13-ethyl-17α-ethynyl-17β-hydroxy-gona-4,9,11-trien-3-one；13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,9,11-trien-20-yn-3-one；corticosterone；13β-ethyl-17α-ethynyl-Δ4,9,11-gonatriene-17β-ol-3-one；Dimetrose；(8S,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 16320-04-0
• 化学式: C₂₁H₂₄O₂
• mdl: MFCD00865561
• 分子量: 308.42
• InChiKey: BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N

物化性质

• 熔点：
  150-152°C
• 比旋光度：
  D20 +84.6° (c = 0.41 in methanol)
• 沸点：
  388.8°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1040 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMF:20.0(Max Conc. mg/mL);64.85(Max Conc. mM)DMSO:35.0(Max Conc. mg/mL);113.48(Max Conc. mM)Ethanol:20.0(Max Conc. mg/mL);64.85(Max Conc. mM)Ethanol:PBS (pH 7.2) (1:5):0.25(Max Conc. mg/mL);81.06(Max Conc. mM)Water:1.0(Max Conc. mg/mL);3.24(Max Conc. mM)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.571
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

Gestrinone 在肝脏中发生羟基化。Gestrinone 在肝脏中通过羟基化被积极代谢，主要转化为结合代谢物16b-羟基，13-乙基（1-OH）和D-同源Gestrinone。体外研究表明，这些代谢物具有活性，但比未改变的药物弱。

Gestrinone undergoes hydroxylation in the liver. Gestrinone is actively metabolized in the liver, mainly by hydroxylation, to conjugated metabolites 16b-hydroxy,13-ethyl (1-OH) and D-homo gestrinone. In vitro studies have shown that the metabolites are active but weaker than the unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

gestrinone的口服吸收率为30% ± 30%。

The oral absorption of gestrinone is 30% ±30.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约40-45%的剂量通过尿液排出，30-35%通过粪便排出。

About 40-45% of a dose is excreted in the urine and 30-35% in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

67升

67 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

肾排泄占小于1%。

Renal Excretion accounts for < 1 %.

来源:DrugBank

制备方法与用途

孕激素——孕三烯酮

孕三烯酮（Gestrinone）又称甲地炔诺酮、内美通，是19去甲睾酮的一种衍生物。孕三烯酮为粉剂，一般剂量为2.5毫克，通过口服给药。它的结构与甲基炔诺酮相似，仅在9位和11位有不饱和双键。

作用机制

• 丘脑下部-垂体轴的作用：孕三烯酮抑制促性腺激素的释放，减少雌激素和孕酮的分泌，从而控制子宫内膜生长并使异位病灶萎缩。
• 直接作用于子宫内膜：该药物还能与子宫内膜及异位内膜上的受体结合，导致内膜萎缩、血管充血、水肿等，进一步促使病灶坏死吸收。这有助于全面改善子宫内膜异位症的症状（如月经期间、性交时和排便时疼痛以及不育）。

药物作用 孕三烯酮通过抑制垂体与卵巢功能，导致子宫内膜萎缩并引起闭经。用药过程中：

• 抑制促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）的释放；
• 抑制卵巢分泌雌激素和孕激素；
• 直接作用于子宫内膜及异位病灶细胞，使之失活、退化。

适应症

1. 子宫内膜异位症
2. 探亲避孕或事后避孕药
3. 早期妊娠（与前列腺素合用提高引产成功率）

药物相互作用

• 与利福平、巴比妥类、苯妥英钠等合用，可降低本品活性。
• 与氨苄西林、四环素合用，会减弱避孕效果。
• 与维生素C合用，则可能增强避孕疗效。

应用 孕三烯酮是一种人工合成的类固醇激素，具有较强的抗雌激素和孕激素作用。临床研究表明，它能直接作用于异位病灶使其萎缩、退化，显著降低患者评分并缓解痛经等症状。目前认为其主要通过诱导异位内膜细胞凋亡发挥作用，但具体机制仍待进一步研究。

化学性质

• 白色或淡黄色结晶性粉末
• 熔点：154℃
• 溶解度：不溶于水，易溶于氯仿、甲醇

用途 主要用于治疗子宫内膜异位症。

生产方法

方法1：

1. 化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)经Robinson环合，得到双环化物(Ⅲ)。
2. 还原后苯甲酰化，获得(Ⅳ)。
3. 部分水解后，用醋酐处理得烯醇内酯(V)。
4. 与化合物(Ⅵ)的格氏试剂反应，再水解得到三环化物(Ⅶ)。
5. 在四氢吡咯作用下环合获得(Ⅷ)。
6. 水解后得到(Ⅸ)，用二氯二氢醌(DDQ)脱氢引入最后一个双键得(X)。
7. 水解脱去苯甲酰基成醇，再氧化得3,17-二酮(Ⅺ)。
8. 在酸存在下与乙二醇反应得到3-缩酮(Ⅻ)。
9. 与乙炔溴化镁反应引入乙炔基，脱保护后即得孕三烯酮。

方法2：

将化合物(ⅩⅣ)加入到2.5毫升乙酸、2.5毫升水和0.25毫升丙酮酸的溶液中，在氮气气氛下加热回流1小时。冷却后倾入冰水中，用过量碳酸氢钠处理并用乙醚萃取。

• 提取液经水洗至中性，真空蒸馏浓缩得到粗品约65毫克。
• 该粗品溶于二氯甲烷，并使用硅酸镁层析，洗脱液为二氯甲烷，获得51毫克产品。
• 初步用乙酸乙酯、再用苯一环己烷(1:1)混合液重结晶，最终得到36毫克孕三烯酮，熔点154℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  孕三烯酮 在 Pd-BaSO₄ 氢气 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 (8S,13S,14S,17S)-13,17-二乙基-17-羟基-1,2,6,7,8,13,14,15,16,17-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮
  参考文献：
  名称：

  Preparation of Antibodies for the Designer Steroid Tetrahydrogestrinone and Development of an Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Human Urine Analysis

  摘要：

  针对四氢孕三烯酮（THG）这种新型类固醇兴奋剂，开发了一种高灵敏度的酶联免疫吸附测定法（ELISA）。THG因2003年公布的著名的巴尔科实验室丑闻而广为人知。通过将18a-同型-孕-4,9,11-三烯-17β-醇-3-羧甲基肟与鲎血蓝蛋白结合，制备了相应的抗体。该半抗原是通过对孕三烯酮的C-17位炔基团的三键进行可控还原，随后C-3位酮基与羧甲氧基胺半盐酸盐反应形成肟键而合成的。获得的抗血清与孕三烯酮的半抗原衍生物18a-同型-孕-4,9,11-三烯-17β-醇-20-炔-3-羧甲基肟结合牛血清白蛋白一起，建立了一种竞争性ELISA方法。在所使用的条件下，THG在缓冲液中的检测限（LOD）为0.045 ± 0.015 μg L-1（N = 9）。由于其他评估的类固醇不被识别，该检测方法具有很高的选择性。通过对人体尿液样本的初步实验表明，在经过简单的样本处理后，该检测方法能够应用于这些样本的分析，达到0.25 ± 0.14 μg L-1的检测限。准确性非常好，通过对盲样尿液样本的分析，得到的极佳相关性证明了这一点（斜率0.93，R² = 0.992）。

  DOI：

  10.1021/ac061757x

文献信息

• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• [EN] GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DE RÉCEPTEURS DES GLUCOCORTICOÏDES
  申请人：ORIC PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018191283A1

  公开（公告）日：2018-10-18

  Described herein are glucocorticoid receptor modulators and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of cancer and hypercortisolism.

  本文描述了糖皮质激素受体调节剂和包含该类化合物的药物组合物。这些化合物和组合物对于治疗癌症和高皮质醇症是有用的。
• [EN] FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLIQUES FUSIONNÉS ET LEUR UTILISATION
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009136663A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The present invention provides a fused heterocyclic derivative having a strong kinase inhibitory activity and use thereof. The present invention relates to a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有强烈激酶抑制活性的融合杂环衍生物及其用途。本发明涉及本说明书中所定义的符号表示的化合物，或其盐。
• [EN] 1,2,4-SUBSTITUERTE 1,2,3,4-TETRAHYDRO-AND 1,2 DIHYDRO-QUINOLINE AND 1,2,3,4-TETRAHYDRO-QUINOXALINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS AND OBESITY<br/>[FR] DERIVES DE 1,2,3,4-TETRAHYDRO- ET 1,2 DIHYDRO-QUINOLEINE ET 1,2,3,4-TETRAHYDRO-QUINOXALINE 1,2,4-SUBSTITUES, UTILES COMME INHIBITEURS DE CETP POUR LE TRAITEMENT DE L'ATHEROSCLEROSE ET DE L'OBESITE
  申请人：PFIZER PROD INC

  公开号：WO2004085401A1

  公开（公告）日：2004-10-07

  Quinoline and quinoxaline compounds of formula I and III wherein the subtituent are as defined in claims 1 and 15, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  喹啉和喹啉并喹啉化合物的公式I和III，其中取代基如权利要求1和15中所定义的，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物来提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如LDL胆固醇和甘油三酯，并因此治疗由HDL胆固醇水平低和/或LDL胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物中，包括人类。
• [EN] 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE<br/>[FR] AGONISTES DE RÉCEPTEUR 5-HT2C ET COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2017023679A1

  公开（公告）日：2017-02-09

  Provided in some embodiments are compounds of Formula A, as defined herein, that modulate the activity of 5-HT2C receptor. Also provided in some embodiments are methods, such as, for weight management, inducing satiety, and decreasing food intake, and for preventing and treating obesity, antipsychotic-induced weight gain, type 2 diabetes, Prader-Willi syndrome, tobacco/nicotine dependence, drug addiction, alcohol addiction, pathological gambling, reward deficiency syndrome, and sex addiction), obsessive-compulsive spectrum disorders and impulse control disorders (including nail-biting and onychophagia), sleep disorders (including insomnia, fragmented sleep architecture, and disturbances of slow-wave sleep), urinary incontinence, psychiatric disorders (including schizophrenia, anorexia nervosa, and bulimia nervosa), Alzheimer disease, sexual dysfunction, erectile dysfunction, epilepsy, movement disorders (including parkinsonism and antipsychotic-induced movement disorder), hypertension, dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver disease, obesity-related renal disease, and sleep apnea.

  在某些实施例中提供了一些符合本文所定义的A式化合物，其调节5-HT2C受体的活性。在某些实施例中还提供了一些方法，例如用于体重管理、诱导饱腹感、减少食物摄入，以及预防和治疗肥胖、抗精神病药物引起的体重增加、2型糖尿病、普拉德-威利综合征、烟草/尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖赏缺乏综合征和性成瘾，强迫症谱系障碍和冲动控制障碍（包括咬指甲和咬甲症），睡眠障碍（包括失眠、睡眠结构碎裂和慢波睡眠紊乱），尿失禁，精神障碍（包括精神分裂症、厌食症和暴食症），阿尔茨海默病，性功能障碍，勃起功能障碍，癫痫，运动障碍（包括帕金森病和抗精神病药物引起的运动障碍），高血压，血脂异常，非酒精性脂肪肝病，肥胖相关肾脏疾病和睡眠呼吸暂停症。

表征谱图