(1S)-1-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-羟基乙基]氨基]乙醇 | 118457-16-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 中文名称: (1S)-1-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-羟基乙基]氨基]乙醇
• 中文别名: 奈必洛尔杂质A；奈比洛尔杂质(L-奈必洛尔)
• 英文名称: nebivolol
• 英文别名: l-nebivolol；(R,S,S,S)-nebivolol；Levonebivolol；(1S)-1-[(2S)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2R)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2-hydroxyethyl]amino]ethanol
• CAS: 118457-16-2；118457-14-0
• 化学式: C₂₂H₂₅F₂NO₄
• 分子量: 405.442
• InChiKey: KOHIRBRYDXPAMZ-YHDSQAASSA-N

物化性质

• 熔点：
  155-156°C
• 沸点：
  600.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.309
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  71
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 肝毒性

轻至中度血清转氨酶水平升高在服用β受体阻滞剂的患者中发生的比例不到2%，通常是暂时的且无症状的，即使在继续治疗的情况下也会解决。目前尚无关于服用奈必洛尔治疗期间ALT（谷丙转氨酶）升高率的信息。尽管奈必洛尔在几个大型临床试验中使用，但它并未与临床上明显的肝损伤病例相关联。

Mild-to-moderate elevations in serum aminotransferase levels occur in less than 2% of patients on beta-blockers and are usually transient and asymptomatic, resolving even with continuation of therapy. There is no information on the rates of ALT elevations during nebivolol therapy. Despite its use in several large clinical trials, nebivolol has not been linked to cases of clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：由于缺乏哺乳期间使用 nebivolol 的信息，可能更倾向于选择其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on the use of nebivolol during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

制备方法与用途

高血压新药：奈比洛尔（Nebivolol，Bystolic）

2012年12月17日，美国食品与药品管理局（FDA）批准了抗高血压新药奈比洛尔（nebivolol，Bystolic）上市。奈比洛尔是β-阻断剂系列中的一种新型药物，由北卡罗莱纳州的Mylan Bertek制药公司开发，并由纽约Forest Laboratories公司负责销售。

奈比洛尔是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，其对β1受体的阻滞作用强度是β2受体的290倍，相比之下，比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍。因此，它具有更高的选择性，不会导致支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，并且没有内源性拟交感活性。

作为一种第三代β受体拮抗剂，奈比洛尔与其它同类药物的不同之处在于，它将高度选择性的β受体阻滞作用与一氧化氮介导的血管扩张相结合，对内皮功能具有有利的影响。该药对高血压和心力衰竭患者表现出良好的耐受性，在欧洲获准用于治疗原发性高血压，并且可以与标准疗法配合使用于70岁以上的轻至中度慢性心力衰竭（CHF）患者，能有效降低老年CHF患者的死亡率和心血管住院风险。

此外，奈比洛尔与氢氯噻嗪联用时表现出协同效应。该药可长期使用，在连续使用三年后仍能保持降压疗效，并且不会因药物耐受性而降低效果。

临床研究显示，奈比洛尔最常见的不良反应包括头痛、疲劳、头晕和腹泻。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S)-1-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-羟基乙基]氨基]乙醇 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 nebivolol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  WO2008/64826

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  N-[(S,S)-1-hydroxy-2-(6-fluoro-chroman-4-one-2-yl)]-N-[(R,S)-1-hydroxy-2-(6-fiuoro-chroman-4-one-2-yl)]-amine 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 氢气 、 碳酸氢钠 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 50.0~55.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 16.0h， 以62%的产率得到(1S)-1-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2S)-6-氟色满-2-基]-2-羟基乙基]氨基]乙醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC ([2S[2R*[R[R*]]]] and ([2R[2S*[S[S*]]]]-(±)- alpha,alpha' -[imino-bis(methylene)]bis[6-fluoro­chroman-2-methanol] AND ITS PURE [2S[2R*[R[R*]&
  [FR] NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE ([2S[2R*[R[R*]]]] ET ([2R[2S*[S[S*]]]]-(+/-)- 20040521US4654362AVAN LOMMEN GUY R E [BE], et al198703311528DA1DAJ. HENDRICKX ET AL.: "LOCATION OF THE OH FUNCTIONS IN HYDROXYLATED METABOLITES OF NEBIVOLOL", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, vol. 729, no. 1+2, 1996, GB, pages 341 - 354, XP002270638J. HENDRICKX ET AL.LOCATION OF THE OH FUNCTIONS IN HYDROXYLATED METABOLITES OF NEBIVOLOLJOURNAL OF CHROMATOGRAPHY AGB19967291+2341354353VA1,54,55A

  摘要：

  用于制备化合物（I）的混合对映体（[2S[2R*[R[R*]]]]-和([2R[2S*[S[S*]]]]-(±)- α,α' -[亚胺-双(亚甲基)]双[6-氟基-色苷-2-甲醇]的过程及其纯度（[2S[2R*[R[R*]]]]-和([2R[2S*[S[S*]]]]-对映体化合物的特征在于所述产物是从4-氟苯酚或4-氟苯甲醚经过结晶的、具有光学活性的中间体制备而成。

  公开号：

  WO2004041805A1

文献信息

• Process for preparation of racemic Nebivolol
  申请人：Bader Thomas

  公开号：US20070149612A1

  公开（公告）日：2007-06-28

  A process of making racemic [2S*[R*[R*[R*]]]] and [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] of the compound of the formula (I) and its pure [2S*[R*[R*[R*]]]]- and [2R*[S*[S*[S*]]]]-enantiomer compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  将化合物的立体异构体制备成racemic [2S*[R*[R*[R*]]]]和[2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的过程，以及其纯[2S*[R*[R*[R*]]]]-和[2R*[S*[S*[S*]]]]-对映体化合物及其药用可接受的盐。
• [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF INTERMEDIATES OF NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'INTERMÉDIAIRES DU NÉBIVOLOL
  申请人：MENARINI INT OPERATIONS LUXEMBOURG SA

  公开号：WO2017125900A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  The present invention relates to a novel process for the synthesis of the intermediate compounds constituted by chromanyl haloketones of formula III and 6-fluoro-2-(oxiran-2-yl) chromans of formula I. The intermediates thus obtained can be used for the synthesis of Nebivolol.

  本发明涉及一种用于合成由式III的氯基酮和式I的6-氟-2-(环氧丙烷-2-基)色苷组成的中间化合物的新工艺。因此获得的中间体可用于合成尼比地尔。
• Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers
  申请人：Laboratorios del. Dr. Esteve, S.A.

  公开号：EP2649996A1

  公开（公告）日：2013-10-16

  The present invention relates to crystalline forms comprising telmisartan and at least one beta blocker, especially a selective β1 receptor blocker, especially to salts or co-crystals of telmisartan and a beta blocker, preferably selected from selective β1 receptor blockers, processes for preparation of the same and their use as medicament or in pharmaceutical formulations, more particularly for the treatment of hypertension, heart failure and myocardial infarction.

  本发明涉及包含替米沙坦和至少一种β受体阻滞剂的结晶形式，特别是选择性β1受体阻滞剂，尤其是替米沙坦和β受体阻滞剂的盐或共晶，优选从选择性β1受体阻滞剂中选择，以及其制备方法和作为药物或制药配方的用途，更具体地用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗塞。
• PREPARATION OF NEBIVOLOL
  申请人：Haldar Pranab

  公开号：US20110250454A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  Processes for the synthesis of pharmacologically active 2,2-iminobisethanol derivatives, e.g., 2H-1-benzopyran-2 methanol-α,α′-iminobis(methylene)]bis-[6-fluoro-3,4-dihydro-[2R*[R*[R*(S*)]]]], and their pharmaceutically acceptable salts.

  合成具有药理活性的2,2-亚氨基双乙醇衍生物的过程，例如2H-1-苯并吡喁-2-甲醇-α，α′-亚氨基双(亚甲基)]]双-[6-氟-3,4-二氢-[2R*[R*[R*(S*)]]]]，以及它们的药用可接受盐。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE NÉBIVOLOL
  申请人：ZACH SYSTEM SPA

  公开号：WO2010049455A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  The present invention relates to a process for preparing Nebivolol and, more particularly, to an improved method of debenzylation of a compound of formula (II) useful for preparing nebivolol endowed with high purity.

  本发明涉及一种制备尼比洛尔的方法，更具体地说，涉及一种改进的去苄基化方法，用于制备具有高纯度的尼比洛尔的化合物（II）的方法。