(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇 | 779353-01-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 中文名称: (2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇
• 英文名称: Dinaciclib
• 英文别名: SCH727965；(S)-(-)-2-(1-{3-ethyl-7-[((1-oxypyridin-3-yl)methyl)amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl}piperidin-2-yl)ethanol；2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methylamino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperidin-2-yl]ethanol
• CAS: 779353-01-4
• 化学式: C₂₁H₂₈N₆O₂
• 分子量: 396.492
• InChiKey: PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 熔点：
  >78oC (dec.)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇

该化合物具有作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（CDK 抑制剂）的活性，可用于治疗相关疾病。

生物活性

Dinaciclib (SCH727965, PS-095760) 是一种新型有效的CDK 抑制剂，作用于 CDK2、CDK5、CDK1 和 CDK9。无细胞试验中 IC50 分别为 1 nM、1 nM、3 nM 和 4 nM。此外，它还能阻断胸苷（dThd）DNA 整合，并通过激活 caspases 8 和 caspases 9 来诱导细胞凋亡。临床试验阶段：III期。

靶点

Target	Value
CDK2 (无细胞试验)	1 nM
CDK5 (无细胞试验)	1 nM
CDK1 (无细胞试验)	3 nM
CDK9 (无细胞试验)	4 nM

体外研究

Dinaciclib 抑制 CDK1 和 CDK9 的效果相似，但对 CDK2 和 CDK5 的抑制作用分别强约 12 倍和 14 倍。在 A2780 细胞中，Dinaciclib 能有效抑制 DNA 复制，并抑制胸苷（dThd）DNA 摄入，IC50 为 4 nM。当 Dinaciclib 浓度大于 6.25 nM 时，会显著抑制 Rb 在 Ser 807/811 位点的磷酸化。Rb 磷酸化的完全抑制与细胞凋亡的发生相关，并通过用浓度大于 6.25 nM 的 Dinaciclib 处理后的细胞中 p85 PARP 裂解产物的出现来表示。Dinaciclib 对广泛的人类肿瘤细胞系有效。在羟基脲处理期间加入 Dinaciclib 可抑制 γ-H2AX 的累积，这种作用具有剂量依赖性。Dinaciclib 抑制恶性黑色素瘤细胞增殖，并使这些细胞发生大规模凋亡。此外，它还诱导某些骨肉瘤细胞系的凋亡，包括对多柔比星和达沙替尼耐药的细胞。同时，Dinaciclib 还降低了 RNAPII 在 serine 2 位点的磷酸化水平以及 CDK 抑制剂 p27 的表达。

体内研究

每天按 8, 16, 32, 和 48 mg/kg 剂量腹腔注射处理小鼠，持续 10 天，Dinaciclib 分别导致肿瘤抑制率为 70%、70%、89% 和 96%。最小有效剂量 (MED) 约为小于 8 mg/kg。体内研究表明 Dinaciclib 耐药性良好，在最高剂量处理组中体重损失仅为 5%。Dinaciclib 在体内的抗癌活性存在剂量依赖性，并且在低于最大耐受剂量的剂量水平下几乎完全抑制肿瘤生长。此外，它在小鼠中的血浆半衰期较短。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇 在 哌啶 、 四氯三氧化二磷 、 N,N'-羰基二咪唑 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMERIC CONJUGATES AND USES THEREOF
  [FR] CONJUGUÉS POLYMÈRES ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及一种新型化学实体，包括将药物共价连接到聚合载体中的药物，以及包含所述聚合物-药物共轭物作为药物代理的药物组合物，以及它们在治疗中的用途，更具体地说，但不限于，涉及附有靶向基团、成像剂和一个或多个治疗剂的新型共轭物，用于促进轴突生长和治疗神经退行性和炎症性疾病、中枢神经系统创伤性损伤和癌症。

  公开号：

  WO2020193802A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(-)-2-哌啶乙醇 、 3-(((5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物 在 sodium carbonate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇
  参考文献：
  名称：

  Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates

  摘要：

  该申请公开了一种合成（3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7-基）-氨基衍生物的新工艺，以及在合成过程中有用的中间体。所述（3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7-基）-氨基衍生物在制药制剂中作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂化合物（CDK抑制剂）具有用途。

  公开号：

  US20080058518A1

文献信息

• Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates
  申请人：Chen Xing Frank

  公开号：US20080058518A1

  公开（公告）日：2008-03-06

  This application discloses a novel process to synthesize (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives, and intermediates useful in the synthesis thereof. The subject (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives are useful as cyclin-dependent kinase inhibitor compounds (CDK inhibitors) in pharmaceutical preparations.

  该申请公开了一种合成（3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7-基）-氨基衍生物的新工艺，以及在合成过程中有用的中间体。所述（3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7-基）-氨基衍生物在制药制剂中作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂化合物（CDK抑制剂）具有用途。
• PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES
  申请人：Guzi J. Timothy

  公开号：US20070275963A1

  公开（公告）日：2007-11-29

  In its many embodiments, the present invention provides certain pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds which can have utility as inhibitors of cyclin dependent kinases as well as methods of preparing such compounds. The compounds can have potential utility for the treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with the CDKs.

  在其多种实施方式中，本发明提供了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，其可以作为细胞周期依赖性激酶的抑制剂，并提供了制备这些化合物的方法。这些化合物可能具有用于治疗、预防、抑制或改善与CDKs相关的一种或多种疾病的潜在效用。
• Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives using same
  申请人：Chen Xing Frank

  公开号：US20080051579A1

  公开（公告）日：2008-02-28

  The present invention provides a method of resolving piperdin-yl-alkylene-alcohols, in high yield at high enantiomeric purity, for example 2-piperidin-2-yl-ethanol.

  本发明提供了一种高产率高对映纯度的解决吡啶基-烷基-醇类化合物的方法，例如2-吡啶基-2-乙醇。
• Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
  申请人：Guzi J. Timothy

  公开号：US20070225270A1

  公开（公告）日：2007-09-27

  In its many embodiments, the present invention provides a novel class of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as inhibitors of cyclin dependent kinases, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing one or more such compounds, methods of preparing pharmaceutical formulations comprising one or more such compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with the CDKs using such compounds or pharmaceutical compositions.

  在其多种实施方式中，本发明提供了一种新型的嘧唑并[1,5-a]嘧啶化合物类作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂，制备这种化合物的方法，含有一种或多种这种化合物的制药组合物，制备包含一种或多种这种化合物的制药制剂的方法，以及使用这种化合物或制药组合物治疗、预防、抑制或缓解与CDKs相关的一种或多种疾病的方法。
• Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
  申请人：Guzi J. Timothy

  公开号：US20080050384A1

  公开（公告）日：2008-02-28

  In its many embodiments, the present invention provides a novel class of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as inhibitors of cyclin dependent kinases, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing one or more such compounds, methods of preparing pharmaceutical formulations comprising one or more such compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with the CDKs using such compounds or pharmaceutical compositions.

  在其多种实施方式中，本发明提供了一种新型的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物类作为细胞周期依赖性激酶抑制剂，制备这种化合物的方法，包含一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物制剂的方法，以及使用这样的化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与CDKs相关的一种或多种疾病的方法。