左旋美托咪定 | 119717-21-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 左旋美托咪定
• 英文名称: levomedetomidine
• 英文别名: (R)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole；dexmedetomidine；(-)-Medetomidine；5-[(1R)-1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole
• CAS: 119717-21-4
• 化学式: C₁₃H₁₆N₂
• 分子量: 200.283
• InChiKey: CUHVIMMYOGQXCV-LLVKDONJSA-N

物化性质

• 熔点：
  148-151°C
• 沸点：
  381.9±11.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.053±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、乙醇（少许）、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  28.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：有限的数据表明，在静脉输注结束后4到6小时内，极小量的右美托咪定会排入母乳中。在输注结束24小时后，药物在母乳中不再存在。预计舌下使用后乳汁中的量将小于静脉输注后的量。由于乳汁中剂量较低且口服生物利用度差，右美托咪定不太可能导致母乳喂养的婴儿或新生儿出现不良反应。在舌下使用期间，监测母乳喂养婴儿的烦躁情况。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：在一项双盲研究中，将160名在脊髓麻醉下接受选择性剖宫产的妇女随机分配到接受舒芬太尼患者自控静脉镇痛（标准治疗）的组或标准治疗加右美托咪定的组。右美托咪定的剂量为5微克/千克，随后以0.5微克/千克/小时的速度持续输注直至手术结束。后一组患者在术后2天内接受右美托咪定加舒芬太尼的患者自控静脉镇痛。接受右美托咪定的患者第一次泌乳的时间更短（28小时对34小时），更快实现纯母乳喂养（8天对11天），且产后第二天乳汁量更多。 在一项回顾性研究中，比较了接受剖宫产的三种方案：麻醉前和分娩期间使用右美托咪定（n = 115），麻醉前和分娩期间使用生理盐水，分娩后使用右美托咪定（n = 109），以及麻醉前和分娩期间使用生理盐水（n = 168）。与其它组相比，麻醉前和分娩期间接受右美托咪定的妇女在住院期间消耗的舒芬太尼和昂丹司琼较少，且第一次产生乳汁的时间略短（25分钟对27至28分钟）。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited data indicate that very small amounts of dexmedetomidine are excreted into breastmilk for 4 to 6 hours after the end of an intravenous infusion. The drug is absent from breastmilk by 24 hours after the end of an infusion. The amounts in milk after sublingual use are expected to be less than after intravenous infusion. Because of the low dose in milk and its poor oral bioavailability, dexmedetomidine would not be expected to cause adverse effects in breastfed infants or neonates. Monitor the breastfed infant for irritability during sublingual use. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:A double-blind study randomized 160 women receiving an elective cesarean section under spinal anesthesia to receive either sufentanil for patient-controlled intravenous analgesia (standard care) or standard care plus dexmedetomidine. Dexmedetomidine was given as 5 mcg/kg, followed by a continuous infusion of 0.5 mcg/kg per hour until the end of surgery. Patient in this latter group received dexmedetomidine plus sufentanil for patient-controlled intravenous analgesia postoperatively for 2 days. Patients who received dexmedetomidine had a shorter time to the first lactation (28 vs 34 hours), achieved exclusive breastfeeding sooner (8 vs 11 days) and had a greater amount of milk on the second day postpartum. In a retrospective study of women undergoing cesarean section deliveries, 3 regimens were compared: dexmedetomidine before anesthesia and during delivery (n = 115), normal saline before anesthesia and during delivery and dexmedetomidine after delivery (n = 109), and normal saline before anesthesia and during delivery (n = 168). Women who received dexmedetomidine before anesthesia and during delivery consumed less sufentanil and ondansetron during their hospitalization and had a slightly shorter time to the first production of milk than women in the other groups (25 minutes vs 27 to 28 minutes).

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  左旋美托咪定 以 正己烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以1.8 g的产率得到2,4-bis[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole
  参考文献：
  名称：

  一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法

  摘要：

  本发明涉及了一个盐酸右美托咪定新杂质，即2,4‑双[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑，及其制备和纯化方法；其制备方法由1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯与N‑三甲基硅咪唑在路易斯酸条件下反应并纯化得到。该杂质结构新颖，本发明为首次报道，且难以完全去除对盐酸右美托咪定注射液产品的用药安全性和有效性有较大影响，对盐酸右美托咪定原料药及制剂的质量控制有着重大意义。本发明提出的制备方法具有方法简单，操作方便，产品纯度高等特点，可应用于盐酸右美托咪定的杂质对照品研究。本发明提出的纯化方法具有方法简单，操作方便，精制效果好，收率高，成本低，可工业放大生产等特点，对盐酸右美托咪定的原料药生产工艺研究有重大意义。

  公开号：

  CN113321619A
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二甲基溴苯 在 bis(norbornadiene)rhodium(l)tetrafluoroborate 、 (R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基-二叔丁基磷 、 氢气 、 对甲苯磺酸 、 magnesium 、 1,2-二溴乙烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， -5.0~65.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 15.0h， 生成 左旋美托咪定
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PREPARING DEXMEDETOMIDINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DEXMÉDÉTOMIDINE

  摘要：

  本发明涉及一种制备具有以下结构式(I)的地西泮的方法，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，包括以下连续步骤：a)不对称氢化以下结构式(II)的亚甲基衍生物，以获得地西泮，并b)选择性地将地西泮盐化和/或溶剂化，以获得地西泮的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中结构式(II)的亚甲基衍生物是由以下结构式(V)的卤化物和以下结构式(VI)的氰基咪唑制备而成。本发明还涉及从结构式(V)的卤化物和结构式(VI)的氰基咪唑制备地西泮合成中间体的方法，这些合成中间体是结构式(II)的亚甲基衍生物、以下结构式(III)的醇和以下结构式(IV)的酮。

  公开号：

  WO2021089878A1

文献信息

• 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
  申请人：青岛辰达生物科技有限公司

  公开号：CN106632051A

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明公开了一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法，该合成方法包括：在离子液体中，碱和[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1‑(1‑卤代乙基)‑2,3‑二甲基苯与咪唑接触反应得到盐酸右美托咪定中间体4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑。该方法反应时间短，收率高并且对于目标(S)‑异构体具有良好的选择性。
• 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
  申请人：青岛辰达生物科技有限公司

  公开号：CN106588779A

  公开（公告）日：2017-04-26

  本发明公开了一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法，该合成方法包括：在碱和[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1‑(1‑三氟甲磺酸酯基)乙基‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到盐酸右美托咪定中间体4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑。本发明提供的方法反应时间短，产品生产效率高，收率高并且对于目标(S)‑异构体具有良好的选择性。
• PROCESS FOR THE RESOLUTION OF MEDETOMIDINE AND RECOVERY OF THE UNWANTED ENANTIOMER
  申请人：Zacche' Matteo

  公开号：US20130225832A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  A new and efficient process to obtain Medetomidine enantiomers, a selective and potent α2-receptor agonist, is presented. Such process comprises a resolution step and a racemisation reaction, to be able to recover the unwanted enantiomer which can be recycled as starting material.

  提出了一种获取Medetomidine对映体的新型高效过程，它是一种选择性和强效的α2受体激动剂。该过程包括分离步骤和消旋反应，以便能够回收不需要的对映体，这些对映体可以作为起始材料回收利用。
• 一种盐酸右美托咪定中间体的拆分方法
  申请人：徐州医科大学

  公开号：CN106632053B

  公开（公告）日：2019-01-08

  本发明公开了一种盐酸右美托咪定中间体的拆分方法，该拆分方法包括：(1)将盐外消旋4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与磺化试剂发生磺化反应；(2)步骤(1)得到的产物与赖氨酸乙酯在无水乙醇中搅拌成盐反应，静置抽滤得到(S)‑盐；(3)将步骤(2)得到的(S)‑盐在氢氧化钠水溶液中反应，得到(S)‑4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑。本发明提供的拆分方法，通过先磺化后采用手性化合物赖氨酸乙酯结合拆分，具有更高的拆分效率和拆分收率。本发明的提出，能够为盐酸右美托咪定提供十分有利的原料供应保障，市场潜力巨大。
• Development and validation of a chiral LC‐MS method for the enantiomeric resolution of (+) and (−)‐medetomidine in equine plasma by using polysaccharide‐based chiral stationary phases
  作者：Abdul Khader Karakka Kal、Jahfar Nalakath、Tajudheen Kunhamu Karatt、Zubair Perwad、Binoy Mathew、Michael Subhahar

  DOI：10.1002/chir.23166

  日期：2020.3

  enables the enantio‐separation of medetomidine by using polysaccharide cellulose chiral column. The use of chiralcel OJ‐3R column was found to have the highest potential for successful chiral resolution. Ammonium hydrogen carbonate was the ideal buffer salt for chiral liquid chromatography (LC) with electrospray ionization (ESI)+ mass spectrometry (MS) detection for the successful separation and detection

  从复杂的生物基质中检测和分离美托咪定对映体带来了巨大的分析挑战，尤其是在法医毒理学和药理学领域。几位研究人员报告了使用基于蛋白质的手性色谱柱拆分美托咪定的方法，但是所报道的方法具有挑战性，且乏味，无法用于常规分析。该研究论文报道了一种通过使用多糖纤维素手性色谱柱对美托咪定进行对映分离的方法。发现使用手性OJ-3R色谱柱成功进行手性拆分的潜力最大。碳酸氢铵是用于手性液相色谱（LC）和电喷雾电离（ESI）+质谱（MS）检测的理想缓冲盐，可成功分离和检测外消旋化合物。该方法在马血浆中0至20 ng / mL范围内是线性的，左美托咪定，右美托咪定的日间精密度分别为1.36％和1.89％。左美托咪定的准确度为99.25％至101.57％，右美托咪定的准确度为99.17％至100.99％。两种异构体的定量限为0.2 ng / mL。还评估了回收率和基质对分析物的影响。在优化的条件下，经过验证的方法可适