(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2 | 1028252-15-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2
• 中文别名: (2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4 - ((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2
• 英文名称: (2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-((7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid
• 英文别名: (2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yloxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid；(2S,4R)-4-(7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 1028252-15-4
• 化学式: C₂₀H₂₃ClN₂O₆
• 分子量: 422.865
• InChiKey: CAEYUPOMJGVDFL-DOMZBBRYSA-N

物化性质

• 沸点：
  596.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.355±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  98.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  室温

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 Asunaprevir; (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRIPEPTIDES INCORPORATING DEUTERIUM AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
  [FR] TRIPEPTIDES INCORPORANT DU DEUTÉRIUM EN TANT QU'INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  本文揭示了具有通式（I）[插入化学结构]的丙型肝炎病毒抑制剂。还揭示了包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物抑制HCV的方法。

  公开号：

  WO2012166459A1
• 作为产物：
  描述：

  叠氮磷酸二苯酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 硼酸三异丙酯 、 potassium tert-butylate 、 三乙胺 、 三氯氧磷 、 三甲基硅烷化重氮甲烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二甲基亚砜 、 乙腈 、 苯 为溶剂， 反应 26.42h， 生成 (2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRIPEPTIDES INCORPORATING DEUTERIUM AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
  [FR] TRIPEPTIDES INCORPORANT DU DEUTÉRIUM EN TANT QU'INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  本文揭示了具有通式（I）[插入化学结构]的丙型肝炎病毒抑制剂。还揭示了包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物抑制HCV的方法。

  公开号：

  WO2012166459A1

文献信息

• Hepatitis C Virus Inhibitors
  申请人：Sun Li-Qiang

  公开号：US20090285773A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  Hepatitis C virus inhibitors having the general formula are disclosed. Compositions comprising the compounds and methods for using the compounds to inhibit HCV are also disclosed.

  揭示了具有一般公式的丙型肝炎病毒抑制剂。还揭示了包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物抑制HCV的方法。
• Discovery of a Potent Acyclic, Tripeptidic, Acyl Sulfonamide Inhibitor of Hepatitis C Virus NS3 Protease as a Back-up to Asunaprevir with the Potential for Once-Daily Dosing
  作者：Li-Qiang Sun、Eric Mull、Barbara Zheng、Stanley D’Andrea、Qian Zhao、Alan Xiangdong Wang、Ny Sin、Brian L. Venables、Sing-Yuen Sit、Yan Chen、Jie Chen、Anthony Cocuzza、Donna M. Bilder、Arvind Mathur、Richard Rampulla、Bang-Chi Chen、Theerthagiri Palani、Sivakumar Ganesan、Pirama Nayagam Arunachalam、Paul Falk、Steven Levine、Chaoqun Chen、Jacques Friborg、Fei Yu、Dennis Hernandez、Amy K. Sheaffer、Jay O. Knipe、Yong-Hae Han、Richard Schartman、Maria Donoso、Kathy Mosure、Michael W. Sinz、Tatyana Zvyaga、Ramkumar Rajamani、Kevin Kish、Jeffrey Tredup、Herbert E. Klei、Qi Gao、Alicia Ng、Luciano Mueller、Dennis M. Grasela、Stephen Adams、James Loy、Paul C. Levesque、Huabin Sun、Hong Shi、Lucy Sun、William Warner、Danshi Li、Jialong Zhu、Ying-Kai Wang、Hua Fang、Mark I. Cockett、Nicholas A. Meanwell、Fiona McPhee、Paul M. Scola

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00821

  日期：2016.9.8

  The discovery of a back-up to the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (2) is described. The objective of this work was the identification of a drug with antiviral properties and toxicology parameters similar to 2, but with a preclinical pharmacokinetic (PK) profile that was predictive of once-daily dosing. Critical to this discovery process was the employment of an ex vivo cardiovascular

  描述了对丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂asunaprevir（2）的备份的发现。这项工作的目的是鉴定一种具有类似于2的抗病毒特性和毒理学参数，但具有可预测每天一次给药的临床前药代动力学（PK）谱的药物。该发现过程的关键是采用离体心血管（CV）模型，该模型可用于识别与2一样没有导致BMS-605339（1）退出临床试验的CV负债的化合物。2个结构子站点中每个结构子站点之间的结构活动关系（SAR）通过在P1位点进行修饰，探索了PK的显着改善，同时发现了对P4进行了细微但合理设计的结构变化后，药效有所提高。为了优化CV轮廓，需要在P3处进行其他修改，并且这些组合的SAR导致了BMS-890068的发现（29）。
• Preparation of a Tricyclopropylamino Acid Derivative via Simmons–Smith Cyclopropanation with Downstream Intramolecular Aminoacetoxylation for Impurity Control
  作者：Ian S. Young、Yuping Qiu、Michael J. Smith、Michael B. Hay、Wendel W. Doubleday

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00334

  日期：2016.12.16

  A tricyclopropylamino acid derivative was prepared via Simmons–Smith cyclopropanation of the corresponding alkene. This transformation was plagued by inconsistent conversions, and the opportunity for the removal of the structurally similar alkene contaminant at this stage and downstream via crystallization was limited. These factors combined to make control of the alkene impurity level in the active

  三环丙基氨基酸衍生物是通过相应烯烃的西蒙斯-史密斯环丙烷化制备的。这种转化受到转化率不一致的困扰，并且在此阶段和下游通过结晶去除结构相似的烯烃污染物的机会受到限制。这些因素共同导致难以控制活性药物成分（API）中的烯烃杂质含量。开发了一种去除策略，该策略利用下游的过程中氨基乙酰氧基化将烯烃杂质转化为在结晶过程中清除的结构不同的化合物。使用该协议，可以将后续中间体中的烯烃污染物（因此将API）控制在0.1％（面积）以下。
• The Discovery of Asunaprevir (BMS-650032), An Orally Efficacious NS3 Protease Inhibitor for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection
  作者：Paul M. Scola、Li-Qiang Sun、Alan Xiangdong Wang、Jie Chen、Ny Sin、Brian L. Venables、Sing-Yuen Sit、Yan Chen、Anthony Cocuzza、Donna M. Bilder、Stanley V. D’Andrea、Barbara Zheng、Piyasena Hewawasam、Yong Tu、Jacques Friborg、Paul Falk、Dennis Hernandez、Steven Levine、Chaoqun Chen、Fei Yu、Amy K. Sheaffer、Guangzhi Zhai、Diana Barry、Jay O. Knipe、Yong-Hae Han、Richard Schartman、Maria Donoso、Kathy Mosure、Michael W. Sinz、Tatyana Zvyaga、Andrew C. Good、Ramkumar Rajamani、Kevin Kish、Jeffrey Tredup、Herbert E. Klei、Qi Gao、Luciano Mueller、Richard J. Colonno、Dennis M. Grasela、Stephen P. Adams、James Loy、Paul C. Levesque、Huabin Sun、Hong Shi、Lucy Sun、William Warner、Danshi Li、Jialong Zhu、Nicholas A. Meanwell、Fiona McPhee

  DOI：10.1021/jm500297k

  日期：2014.3.13

  The discovery of asunaprevir (BMS-650032, 24) is described. This tripeptidic acylsulfonamide inhibitor of the NS3/4A enzyme is currently in phase III clinical trials for the treatment of hepatitis C virus infection. The discovery of 24 was enabled by employing an isolated rabbit heart model to screen for the cardiovascular (CV) liabilities (changes to HR and SNRT) that were responsible for the discontinuation

  asunaprevir的发现（BMS-650032，24）进行说明。NS3 / 4A酶的这种三肽酰基磺酰胺抑制剂目前正在治疗丙型肝炎病毒感染的III期临床试验中。通过采用离体兔心脏模型筛选心血管（CV）负债（HR和SNRT的变化）来发现24种，这些负债是导致该化学系列BMS-605339中较早的铅停用的原因（1），来自临床试验。与CV效应有关的结构-活性关系（SAR）确定了分子P2 *亚位点的微小结构变化对给定化合物的CV谱具有重大影响。在大鼠和狗中的抗病毒活性，临床前PK谱和毒理学研究支持BMS-650032的临床开发（24）。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF N-(TERT-BUTOXYCARBONYL)-3-METHYL-L-VALYL-(4R)-4-((7-CHLORO-4-METHOXY-1-ISOQUINOLINYL)OXY)-N-((1R,2S)-1-((CYCLOPROPYLSULFONYL)CARBAMOYL)-2-VINYLCYCLOPROPYL)-L-PROLINAMIDE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE N-(TERT-BUTOXYCARBONYL)-3-MÉTHYL-L-VALYL-(4R)-4-((7-CHLORO-4-MÉTHOXY-1-ISOQUINOLINYL)OXY)-N-((1R,2S)-1-((CYCLOPROPYLSULFONYL)CARBAMOYL)-2-VINYLCYCLOPROPYL)-L-PROLINAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2009085659A1

  公开（公告）日：2009-07-09

  The present disclosure generally relates to crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide. The present disclosure also generally relates to a pharmaceutical composition comprising one or more of the crystalline forms, as well of methods of using the crystalline forms in the treatment of Hepatitis C virus (HCV) and methods for obtaining such crystalline forms.

  本公开涉及N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R,2S)-1-((环丙磺酰)氨基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶体形式。本公开还涉及包含一种或多种晶体形式的制药组合物，以及使用这些晶体形式治疗丙型肝炎病毒（HCV）的方法和获得这些晶体形式的方法。