(3S)-3-氰基-5-甲基己酸 | 181289-37-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: (3S)-3-氰基-5-甲基己酸
• 英文名称: (S)-3-cyano-5-methylhexanoic acid
• 英文别名: (3S)-3-cyano-5-methylhexanoic acid
• CAS: 181289-37-2
• 化学式: C₈H₁₃NO₂
• 分子量: 155.197
• InChiKey: MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N

物化性质

• 沸点：
  301.5±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.039±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  61.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-3-氰基-5-甲基己酸 在 氢气 作用下， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  烯还原酶催化β-氰基丙烯酸不对称生物还原中的活化基团为腈

  摘要：

  的（非对称的生物还原Ë由烯还原酶）-β氰基-2,4-二烯酸衍生物允许缩短访问普瑞巴林的前体[（小号）-3-（氨基甲基）-5-甲基己酸]拥有该所需配置高达94％的转化率和> 99％的ee。氘标记研究表明，相对于羧酸或相应的甲酯，腈部分是酶活性位点中的首选活化/锚定基团。

  DOI：

  10.1002/adsc.201301055
• 作为产物：
  描述：

  普瑞巴林 在 三氯异氰尿酸 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (3S)-3-氰基-5-甲基己酸
  参考文献：
  名称：

  From pregabalin to rac-3-cyano-5-methylhexanoic acid: an easy conversion which valorizes waste pregabalin enantiomer

  摘要：

  (S)-(+)-3-Aminomethyl-5-methylhexanoic acid (pregabalin) was converted in one-pot to (S)-(-)-3-cyano-5-methylhexanoic acid (pregabalin nitrile) by N-dichlorination and double dehydrochlorination. The (S) beta-cyanoacid was racemized under mild conditions by treatment with a base. This very simple and efficient procedure, applied to (R)-(-)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid, would enable the recycling of the undesired enantiomer of pregabalin, an anticonvulsant drug manufactured by the synthesis of roc-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid and subsequent classical resolution. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2012.08.128
• 作为试剂：
  描述：

  3-氰基-5-甲基-3-己烯酸乙酯 、 甲醇 、 氢氧化钾 、 在 氮气 、 [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) BF4− 、 甲醇 、 氢气 、 (3S)-3-氰基-5-甲基己酸 、 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 25.0~55.0 ℃ 、55.15 MPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 3-cyano-5-methyl-hex-3-enoic acid
  参考文献：
  名称：

  Asymmetric synthesis of pregabalin

  摘要：

  本发明提供了一种通过不对称氢化合成制备（S）-（+）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸（盐酸盐）或其盐的方法。盐酸盐对于治疗和预防癫痫、疼痛和精神障碍非常有用。本发明还提供了在生产盐酸盐过程中有用的中间体。

  公开号：

  US06891059B2

文献信息

• C1-symmetric bisphosphine ligands and their use in the asymmetric synthesis of pregabalin
  申请人：Bao Jian

  公开号：US20050228190A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  Materials and methods for preparing (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanoic acid and structurally related compounds via enantioselective hydrogenation of prochiral olefins are disclosed. The methods employ novel chiral catalysts, which include C 1 -symmetric bisphosphine ligands bound to transition metals.

  通过对原生手性烯烃进行对映选择性加氢制备(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸及其结构相关化合物的材料和方法已被披露。这些方法采用了新颖的手性催化剂，其中包括与过渡金属结合的C1对称双膦配体。
• [EN] PROCESS FOR SYNTHESIS OF (S) - PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE LA (S)-PRÉGABALINE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2012059797A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  Improved process for the synthesis of (S)-pregabalin having more than 99% ee through (S) 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid has been developed. In addition to above, a novel process for resolution of (RS) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid through diastereomeric salt formation with cinchonidine to obtain (S) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid in high yield and high optical purity has been developed and furthermore process for recovery/ reuse of cinchonidine is also developed to improve the overall process efficiency.

  已开发出一种通过(S) 3-氰基-5-甲基己酸合成具有超过99% ee的(S)-盐酸普拉巴林的改进工艺。除此之外，还开发了一种通过辛可尼丁与(RS)-3-氰基-5-甲基己酸形成对映异构盐的新工艺，以高产率和高光学纯度获得(S)-3-氰基-5-甲基己酸，并进一步开发了辛可尼丁的回收/再利用工艺，以提高整体工艺效率。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ( S ) - 3 - CYANO - 5 - METHYLHEXANOIC ACID DERIVATIVES ADN OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ACIDE (S)-3-CYANO-5-MÉTHYLHEXANOÏQUE ET DE PRÉGABALINE
  申请人：PFIZER MFG IRELAND

  公开号：WO2012025861A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The invention provides a process for the manufacture of a compound of formula (I) using an enzyme catalysed reduction of a compound of formula (lla) or llb). Compounds of formula (I) are useful for preparing pregabalin.

  这项发明提供了一种利用酶催化还原公式(I)化合物的制备过程，其中所述化合物为公式(lla)或llb)的化合物。公式(I)的化合物可用于制备普拉巴林。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN
  申请人：HIKAL LIMITED

  公开号：US20150344919A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises the steps of: formula (I), (a) reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) optionally in presence of salts of weak acid and weak base or weak base in a suitable solvent to get 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV); (b) reacting 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV) with a suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof to get 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V); (c) obtaining optionally 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V) by reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) in presence of suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof in single step; (d) converting 2-isobutylsuccinonitrile of formula pa (V) to racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) with a genetically modified nitrilase enzyme (Nit pt 9N_56_2) in water or optionally with an organic co-solvent at appropriate pH and temperature; (e) converting racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) to racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII) by treatment with alcohol (R3OH) and acidic catalyst or alkyl halide (R3X) in presence of a base in a suitable solvent or a mixture of solvents thereof; (f) obtaining (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) and (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) by enzymatic enantioselective hydrolysis in water or organic solvent or a mixture thereof from racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII); (g) obtaining optionally the compound of formula (VII) by racemizing unwanted (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) or substantially enriched (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid salt thereof of formula (X) in presence of a base in organic solvent or a mixture thereof; (h) converting (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) to pregabalin of formula (I) by hydrolyzing ester group with suitable alkali or alkaline earth metal base followed by hydrogenation optionally in one pot in a solvent selected from water or other organic solvents or a mixture thereof in presence of a suitable hydrogenation catalyst.

  本发明提供了一种改进的制备化合物(I)的方法，包括以下步骤：式(I)，(a)在适当溶剂中，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在弱酸和弱碱盐或弱碱的存在下反应，得到式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯；(b)将式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯与适当的氰化物源在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应，得到式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(c)通过在水中或有机溶剂中或二者的混合物中的单步反应，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在适当的氰化物源的存在下反应，可选地获得式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(d)通过在水中或适当的pH和温度下，用一种基因改造的腈酶酶(Nit pt 9N_56_2)将式(V)的2-异丁基琥珀酰腈转化为外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(VI)；(e)通过在适当溶剂或其混合物中，在碱的存在下，用醇(R3OH)和酸性催化剂或烷基卤化物(R3X)处理，将式(VI)的外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐转化为式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯；(f)通过在水或有机溶剂或其混合物中，通过酶选择性立体选择性水解，从式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯获得(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯的式(VIII)和(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)；(g)通过在有机溶剂或其混合物中，在碱的存在下，将不需要的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)或富集的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)外消旋化，可选地获得式(VII)的化合物；(h)通过在水或其他有机溶剂或其混合物中，在适当的氢化催化剂的存在下，将(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯转化为式(I)的前列酸，首先用适当的碱或碱土金属碱水解酯基，然后在一个锅中进行氢化。
• [EN] GREENER AND ECONOMIC PROCESS FOR PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE ET ÉCONOMIQUE POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2020183376A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an economical, enzyme catalyzed and commercially viable greener process for manufacturing Pregabalin of formula (I) in high yield with highchemical and chiral purity.

  本发明涉及一种经济、酶催化和商业可行的更环保的工艺，用于以高产率、高化学纯度和手性纯度制造化学式（I）的普拉巴林。