度洛西汀 | 116539-60-7

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 度洛西汀
• 中文别名: (R)-(-)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；右旋度洛西汀盐酸盐；R-(-)-度洛西汀
• 英文名称: (R)-Duloxetine
• 英文别名: duloxetine；(R)-N-methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine；(3R)-N-methyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine
• CAS: 116539-60-7
• 化学式: C₁₈H₁₉NOS
• 分子量: 297.421
• InChiKey: ZEUITGRIYCTCEM-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 沸点：
  466.2±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.158

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  49.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

根据提供的信息,度洛西汀的主要特点和用途包括:

1. 是一种5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)重摄取的双重抑制剂。

2. 用于治疗抑郁症的情感症状和躯体症状。对抑郁症状具有较好疗效。

3. 主要通过CYP2D6和CYP1A2代谢,中度抑制CYP2D6,但不抑制也不诱导CYP1A2和CYP3A4。

4. 孕妇及哺乳期妇女用药需谨慎,怀孕分类为C。

5. 儿童用药经验不足,尚无足够数据支持。

6. 老年人群与年轻人群在安全性和疗效方面无显著差异,但老年人可能更敏感。

7. 早期工业化合成路线包括以2-乙酰噻吩为原料的Mannich反应、还原等步骤。

8. 是一种有效的抗抑郁药物,具有双重作用机制。

9. 需注意与某些治疗窗狭窄药物(如TCAs)合用时需谨慎。

10. 可能引起血压轻度升高,用药期间需定期监测血压。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  度洛西汀 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以99.9%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Process for the Preparation of 1-Naphthol Mixed Ethers and Intermediates of Crystalline Forms of (+) and (-)-Duloxetine

  摘要：

  该发明涉及一种制备度洛西汀（1a）的方法，包括在1,3-二甲基-2-氧代-六氢嘧啶（DMPU）存在下，通过1-氟萘和3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-丙基醇之间的反应；还公开了一种用于鉴定度洛西汀对映体并确定其光学纯度的方法。

  公开号：

  US20080287693A1
• 作为产物：
  描述：

  thiophen-2-yl-propynoic acid ethyl ester 在 吗啉 、 三乙烯二胺 、 sodium tetrahydroborate 、 碘 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 70.0 ℃ 、2.53 MPa 条件下， 反应 66.34h， 生成 度洛西汀
  参考文献：
  名称：

  使用混合配体策略最大限度地减少RhI催化β-芳氧基丙烯酸不对称加氢中的芳氧基消除

  摘要：

  使用基于容易获得的手性单齿仲氧化膦（SPO）和非手性单齿膦配体作为催化剂的Rh I-络合物，实现了具有挑战性的β-芳氧基丙烯酸高效不对称氢化的第一个例子。在大多数情况下，对多种手性β-芳氧基丙酸具有优异的对映选择性（92-> 99％ee），而芳氧基的消除则很少。通过简单的合成操作，容易将所得产物转化为生物活性化合物。

  DOI：

  10.1002/chem.201503229

文献信息

• Direct Conversion of <i>N</i>-Alkylamines to <i>N</i>-Propargylamines through C–H Activation Promoted by Lewis Acid/Organocopper Catalysis: Application to Late-Stage Functionalization of Bioactive Molecules
  作者：Jessica Z. Chan、Ahmet Yesilcimen、Min Cao、Yuyang Zhang、Bochao Zhang、Masayuki Wasa

  DOI：10.1021/jacs.0c08599

  日期：2020.9.23

  In the past, such transformations were carried out under oxidative conditions, and the enantioselective variants were confined to tetrahydroisoquinoline derivatives. Here, we disclose a method for union of N-alkylamines and trimethylsilyl alkynes, without the presence of an external oxidant, and promoted through cooperative actions of two Lewis acids, B(C6F5)3 and a Cu-based complex. A variety of propargylamines

  开发了一种将 N-烷基胺的 α-CH 键转化为 α-C-炔基键的有效催化方法。过去，这种转化是在氧化条件下进行的，对映选择性变体仅限于四氢异喹啉衍生物。在这里，我们公开了一种在不存在外部氧化剂的情况下结合 N-烷基胺和三甲基甲硅烷基炔的方法，并通过两种路易斯酸 B(C6F5)3 和 Cu 基络合物的协同作用进行促进。可以高非对映选择性和对映选择性合成多种炔丙胺。生物活性胺的后期位点选择性修饰证明了该方法的实用性。介绍了阐明催化过程的各种机制细微差别的动力学研究。
• Chemoenzymatic synthesis of (S)-duloxetine using carbonyl reductase from Rhodosporidium toruloides
  作者：Xiang Chen、Zhi-Qiang Liu、Chao-Ping Lin、Yu-Guo Zheng

  DOI：10.1016/j.bioorg.2016.02.002

  日期：2016.4

  chemoenzymatic strategy was developed for (S)-duloxetine production employing carbonyl reductases from newly isolated Rhodosporidium toruloides into the enantiodetermining step. Amongst the ten most permissive enzymes identified, cloned, and overexpressed in Escherichia coli, RtSCR9 exhibited excellent activity and enantioselectivity. Using co-expressed E. coli harboring both RtSCR9 and glucose dehydrogenase

  开发了一种化学酶促策略，用于从新分离的Rhodosporidium toruloides的羰基还原酶到对映体确定步骤中生产（S）-度洛西汀。在大肠杆菌中鉴定，克隆和过表达的十种最宽松的酶中，Rt SCR9表现出出色的活性和对映选择性。使用共表达的大肠杆菌窝藏既保留时间SCR9和葡糖脱氢酶，（小号）-3-（二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇3A与迄今为止最高衬底装载（1000毫米）制造每克生物质（DCW）的时空产量为22.9 mmol L -1  h -1200克规模的 g DCW -1。进一步进行了由Rt SCR9催化的（S）-3a进行的后续合成步骤，从> 98.5％ee的2-乙酰乙基噻吩中得到（S）-度洛西汀的总产率为60.2％。
• A Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution Approach to Enantiomerically Pure (<i>R</i>)- and (<i>S</i>)-Duloxetine
  作者：Annika Träff、Richard Lihammar、Jan-E. Bäckvall

  DOI：10.1021/jo2003665

  日期：2011.5.20

  The synthesis of (R)-duloxetine is described. Dynamic kinetic resolution of β-hydroxynitrile rac-1 using Candida antarctica lipase B (CALB, N435) and ruthenium catalyst 6 afforded β-cyano acetate (R)-2 in high yield and in excellent enantioselectivity (98% ee). The subsequent synthetic steps were straightforward and (R)-duloxetine was isolated in 37% overall yield over 6 steps. The synthetic route

  描述了（R）-度洛西汀的合成。使用南极假丝酵母脂肪酶B（CALB，N435）和钌催化剂6动态动力学拆分β-羟基腈rac - 1可以高收率和出色的对映选择性（98％ee）获得β-氰基乙酸酯（R）-2。随后的合成步骤是简单的，并且在6个步骤中以37％的总收率分离了（R）-度洛西汀。合成途径也构成了（S）-度洛西汀的正式全合成。
• Asymmetric synthesis and absolute stereochemistry of LY248686
  作者：Jack Deeter、Jeff Frazier、Gilbert Staten、Mike Staszak、Leland Weigel

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)97251-4

  日期：1990.1

  and lithium aluminum hydride (LAH) provided the corresponding 1,3-aminoalcohols in high ee's (80–88%). This process was developed and applied to the synthesis of LY248686 (1), a potent inhibitor of serotonin (5HT) and norepinephrine (NE) uptake. Absolute configurations have been established by single crystal x-ray analysis.

  用[（2 R，3 S -（+）-4--二甲基氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2] 2：1络合物还原3-（二烷基氨基）-1-芳基-1-丙烷-丁醇]（8）和氢化铝锂（LAH）在高ee（80-88％）中提供了相应的1,3-氨基醇，开发了该方法并将其用于合成LY248686（1），这是一种强力抑制剂血清素（5HT）和去甲肾上腺素（NE）的摄取，通过单晶X射线分析已确定了绝对构型。
• Process for preparing arylaminopropanols
  申请人：——

  公开号：US20030225153A1

  公开（公告）日：2003-12-04

  The invention relates to a process for preparing enantiomerically enriched aryl-aminopropanols and to their use and also to intermediates.

  这项发明涉及一种制备对映体富集的芳基氨基丙醇的过程，以及它们的用途和中间体。