酸性哺乳动物
几丁质酶(
AMCase)和
壳三糖苷酶-1(CHIT1)是哺乳动物能够在几丁质中切割糖苷键的两种酶促活性蛋白。基于临床研究结果和动物模型研究,
几丁质酶参与了多种呼吸系统疾病,包括哮喘,
COPD和特发性肺纤维化。探索1-(3-
氨基-
1H-1,2,4-三唑-5-基)-
哌啶-4-胺系列中的结构活性关系,该系列先前被确定为有效的
AMCase
抑制剂支架,使我们发现了具有非常好的药代动力学特性的高活性双重
抑制剂(即
AMCase和CHIT1)。他们之中,口服给药后(50 mg / kg,qd),化合物30显示减少了用屋尘螨
提取物攻击的小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞总数。另外,与较早报道的
几丁质酶抑制剂相比,对化合物30对hERG
钾通道的亲和力显着降低。