异士的宁 | 467-16-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 马钱子生物碱
• 中文名称: 异士的宁
• 英文名称: isostrychnine
• 英文别名: (1R,13S,14E,19S,21S)-14-(2-hydroxyethylidene)-8,16-diazahexacyclo[11.5.2.11,8.02,7.016,19.012,21]henicosa-2,4,6,11-tetraen-9-one
• CAS: 467-16-3
• 化学式: C₂₁H₂₂N₂O₂
• 分子量: 334.418
• InChiKey: PNYOGGAOQVIZDM-JQNVFVSUSA-N

物化性质

• 熔点：
  219-220 °C (decomp)
• 沸点：
  571.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(+/-)-(3aR*,11bS*,12R*,13aS*)-Methyl 14(E)-<(methoxycarbonyl)methylene>-9-oxo-12H-1,12-ethano-2,3,10,11b,13,13a-hexahydro-9H-pyrido<1,2,3-lm>pyrrolo<2,3-d>carbazole	——	C22H22N2O3	362.428
  ——	(+/-)-(3aR*,11bS*,12R*,13aS*)-Methyl 14(Z)-<(methoxycarbonyl)methylene>-9-oxo-12H-1,12-ethano-2,3,10,11b,13,13a-hexahydro-9H-pyrido<1,2,3-lm>pyrrolo<2,3-d>carbazole	——	C22H22N2O3	362.428
  ——	(E)-14-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethylidene)-1,2,4,5,5a1,7-hexahydro-3,5-ethanopyrido[1,2,3-lm]pyrrolo[2,3-d]carbazol-8(3aH)-one	——	C27H36N2O2Si	448.681
  ——	(1R,13R,19S,21S)-8,16-diazahexacyclo[11.5.2.11,8.02,7.016,19.012,21]henicosa-2,4,6,11-tetraene-9,14-dione	——	C19H18N2O2	306.364
  ——	(+/-)-(3aR*,11bS,13aS*,14S*)-Methyl 14-hydroxy-9-oxo-12H-1,12-ethano-2,3,10,11b,13,13a-hexahydro-9H-pyrido<1,2,3-lm>pyrrolo<2,3-d>carbazole	——	C19H20N2O2	308.38
  ——	13,14-didehydro-de-F,G-strychnidin-10-one	——	C17H18N2O	266.343
  番木鳖碱	strychnidin-10-one	57-24-9	C21H22N2O2	334.418
  ——	(-)-(21E)-8,11,12,13-tetradehydro-24-(tert-butyldimethylsilyl)-12,24-secostrychnidin-10-one	467222-57-7	C27H34N2O2Si	446.665
  ——	(Z)-N-acetyl-1-(1-oxo-5-trimethylsilylpent-2-en-4-ynyl)-2,3-dihydro-1H-indole-3-ethanamine	371246-21-8	C20H26N2O2Si	354.524

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(–)-(E)-2-((3aS,5S,5a1S,13bR)-8-oxo-1,2,3a,4,5a1,7-hexa-hydro-5H,8H-3,5-ethanopyrido[1,2,3-lm]pyrrolo[2,3-d]carbazol-14-ylidene)ethyl acetate	——	C23H24N2O3	376.455
  番木鳖碱	strychnidin-10-one	57-24-9	C21H22N2O2	334.418

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异士的宁 在 4-二甲氨基吡啶 、 氢溴酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 23-bromo-12,13-didehydro-12,23-seco-24-nor-strychnidin-10-one; hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  （-）-Strychnine合成Bis-Strychnos生物碱（–）-Sungucine，（–）-异双胍和（–）-Strychnogucine B

  摘要：

  它开发了一种简明的合成路线，从而从市售（-）-士古丁碱中首次合成了双-士麦碱生物碱（-）-香豆碱，（-）-异sungucine和（-）-士丁香碱B。通过采用高度收敛的合成策略，证明了两种士的诺单体都可以从市售（-）-士的宁中高效制备。招募了古老的曼尼希（Mannich）反应，以仿生方式加入了两种Strychnos单体。随后的差向异构和烯烃异构化产生了（–）-甜菊糖B。官能团操纵将（–）-甜菊糖B转化为（–）-sungucine和（–）-isosungucine。计算化学被用来合理化关键步骤的区域化学过程，以达到双-Strychnos目标。

  DOI：

  10.21577/0103-5053.20180217
• 作为产物：
  描述：

  番木鳖碱 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以29%的产率得到异士的宁
  参考文献：
  名称：

  （-）-Strychnine合成Bis-Strychnos生物碱（–）-Sungucine，（–）-异双胍和（–）-Strychnogucine B

  摘要：

  它开发了一种简明的合成路线，从而从市售（-）-士古丁碱中首次合成了双-士麦碱生物碱（-）-香豆碱，（-）-异sungucine和（-）-士丁香碱B。通过采用高度收敛的合成策略，证明了两种士的诺单体都可以从市售（-）-士的宁中高效制备。招募了古老的曼尼希（Mannich）反应，以仿生方式加入了两种Strychnos单体。随后的差向异构和烯烃异构化产生了（–）-甜菊糖B。官能团操纵将（–）-甜菊糖B转化为（–）-sungucine和（–）-isosungucine。计算化学被用来合理化关键步骤的区域化学过程，以达到双-Strychnos目标。

  DOI：

  10.21577/0103-5053.20180217

文献信息

• Structure-Activity Relationships of Strychnine Analogs at Glycine Receptors
  作者：Amal M. Y. Mohsen、Eberhard Heller、Ulrike Holzgrabe、Anders A. Jensen、Darius P. Zlotos

  DOI：10.1002/cbdv.201400110

  日期：2014.8

  Nine strychnine derivatives including neostrychnine, strychnidine, isostrychnine, 21,22‐dihydro‐21‐hydroxy‐22‐oxo‐strychnine, and several hydrogenated analogs were synthesized, and their antagonistic activities at human α1 and α1β glycine receptors were evaluated. Isostrychnine has shown the best pharmacological profile exhibiting an IC50 value of 1.6 μM at α1 glycine receptors and 3.7‐fold preference

  合成了九种马钱子碱衍生物，包括新马钱子碱、马钱子碱、异马钱子碱、21,22-二氢-21-羟基-22-氧代马钱子碱和几种氢化类似物，并评估了它们对人α1和α1β甘氨酸受体的拮抗活性。Isostrychnine 显示出最好的药理学特征，对 α1 甘氨酸受体的 IC50 值为 1.6 μM，对 α1 亚型的偏好性为 3.7 倍。SAR 分析表明，士的宁中的内酰胺部分和 C(21)C(22) 键是其对甘氨酸受体的高拮抗效力的基本结构特征
• Approaches to the Synthesis of (±)-Strychnine via the Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2] Cycloaddition:  Rapid Assembly of a Classic Framework
  作者：Michael J. Eichberg、Rosa L. Dorta、Douglas B. Grotjahn、Kai Lamottke、Martin Schmidt、K. Peter C. Vollhardt

  DOI：10.1021/ja016333t

  日期：2001.9.1

  Five synthetic approaches to racemic strychnine (1), with the cobalt-mediated [2 + 2 + 2] cycloaddition of alkynes to indoles as the key step, are described. These include the generation and attempted cyclization of macrocycle 8 and the synthesis of dihydrocarbazoles 15, 22, and 26 and their elaboration to pentacyclic structures via a conjugate addition, dipolar cycloaddition, and propellane-to-spirofused

  描述了外消旋士的宁 (1) 的五种合成方法，其中钴介导的炔烃与吲哚的 [2 + 2 + 2] 环加成反应是关键步骤。这些包括大环 8 的生成和尝试环化以及二氢咔唑 15、22 和 26 的合成，以及它们分别通过共轭加成、偶极环加成和推进烷到螺旋融合骨架重排形成五环结构。最后讨论了1的成功全合成。烯炔基吲哚 40 与乙炔的环化和胺 49 的正式分子内 1,8-共轭加成形成五环 50，突出了短而高度收敛的路线（最长线性序列中的 14 个步骤）的发展。
• The Formal Total Synthesis of (±)-Strychnine via a Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2]Cycloaddition
  作者：Michael J. Eichberg、Rosa L. Dorta、Kai Lamottke、K. Peter C. Vollhardt

  DOI：10.1021/ol006131m

  日期：2000.8.1

  A short, highly convergent total synthesis of racemic isostrychnine, and thus strychnine, has been completed. The route involves 14 steps in the longest linear sequence and is highlighted by a cobalt-mediated [2 + 2 + 2]cycloaddition of an alkynylindole nucleus to acetylene.

  外消旋异ostchchine的短而高度收敛的全合成，因此是strychnine已完成。该路线以最长的线性顺序涉及14个步骤，并且通过炔基吲哚核与乙炔的钴介导的[2 + 2 + 2]环加成反应而突出。
• An Asymmetric Synthesis of (+)-Isostrychnine Based on Catalytic Asymmetric Tandem Double Michael Addition
  作者：Pengyan Wang、Junhan Chen、Weigang He、Jiacheng Song、Hengqian Song、Hongbo Wei、Weiqing Xie

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c01828

  日期：2021.7.16

  Herein, a concise asymmetric synthesis of (+)-isostrychnine is achieved in nine longest-linear steps with a 16% overall yield. The key features of this synthesis include the catalytic asymmetric tandem double Michael addition of a tryptamine-derived oxindole to an alkynone to facilely forge the A/B/C ring framework, a one-pot intramolecular dehydrative condensation/lactamization reaction to efficiently

  在此，(+)-异马钱子碱的简洁不对称合成通过 9 个最长的线性步骤实现，总产率为 16%。该合成的主要特征包括色胺衍生的羟吲哚与炔酮的催化不对称串联双迈克尔加成以轻松形成 A/B/C 环骨架，一锅分子内脱水缩合/内酰胺化反应以有效建立 E /G 环系统和烯丙基二氮烯重排以引入关键烯烃，用于随后的分子内 Heck 反应。
• Isostrychnine Synthesis Mediated by Hypervalent Iodine Reagent
  作者：Guillaume Jacquemot、Gaëtan Maertens、Sylvain Canesi

  DOI：10.1002/chem.201500185

  日期：2015.5.18

  report an unexplored route with an oxidative dearomatizing process mediated by hypervalent iodine as the key step. The new syntheses of isostrychnine and strychnine have been achieved from an readily available phenol in nine and ten steps. In addition to the key step, these syntheses involve an aza Michael‐ether‐enol tandem transformation, two heck type cyclizations, a reductive isomerization, and a double

  尽管有数条报道的合成方法通往士的宁（一种最广为人知的生物碱），但我们报告了一种以高价碘为介导的氧化脱芳香化过程的未探索路线，这是关键步骤。从九个步骤和十个步骤中，从容易获得的苯酚中获得了异硬脂酸和士的宁的新合成方法。除了关键步骤外，这些合成还涉及氮杂迈克尔-醚-烯醇串联转化，两个赫克型环化，还原异构化和级联的双还原胺化反应，从而形成生物碱主核。