(aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸 2-(二乙基氨基)乙酯 | 31329-57-4

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 周围血管扩张药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: (aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸 2-(二乙基氨基)乙酯
• 中文别名: (aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸2-(二乙基氨基)乙酯
• 英文名称: (2RS,2'SR)-2-(diethylamino)ethyl 2-<(naphth-1-yl)methyl>-3-(tetrahydrofuran-2-yl)propanoate
• 英文别名: (+/-)-(2S,2'R)-2-(diethylamino)ethyl 3-(naphthalen-1-yl)-2-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)propanoate；(2RS,2'SR)-2-(diethylamino)ethyl 2-[(naphth-1-yl)methyl]-3-(tetrahydrofuran-2-yl)propanoate；2-(diethylamino)ethyl (2R)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-[(2S)-oxolan-2-yl]propanoate
• CAS: 31329-57-4；47583-18-6；86258-34-6；86258-35-7；139240-16-7；139240-17-8；139240-18-9；139240-19-0
• 化学式: C₂₄H₃₃NO₃
• 分子量: 383.531
• InChiKey: KBAFPSLPKGSANY-YADHBBJMSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp0.5 190°
• 密度：
  d431 1.0465
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙酸乙酯（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 海关编码：
  2932190090

制备方法与用途

化学性质
沸点为190℃/66.7Pa，D₄³¹的值为1.0465，N_D²⁹的值为1.5513。其急性毒性（LD₅₀）在小鼠口服情况下为365 mg/kg。化学名为草酸萘呋胺（Naftidrofuryl Oxalate），分子式为C₂₄H₃₃NO₃·C₂H₂O₄，CAS号为[3200-06-4]。该物质从乙酸乙酯中结晶而成，熔点范围在110～111℃之间，并具有轻微的吸湿性，易溶于水。

用途
草酸萘呋胺是一种周围血管扩张药。

生产方法
糠醛与丙二酸二乙酯溶解于甲苯中，在搅拌下加入适量催化剂并回流脱水。反应液经水洗、浓缩和减压蒸馏后获得化合物(I)，产率在90%～95%(以丙二酸二乙酯计)。

然后，将化合物(I)与催化剂(Pd/C或Raney Ni)在80～100℃及1.5～4.5MPa氢气压力下进行氢化反应。冷却后过滤掉催化剂，浓缩得到化合物(Ⅱ)，产率同样为90%～95%。

随后，在甲苯中加入化合物(Ⅱ)和适量的催化剂（如氢化钠、乙醇钠、钠或锂等碱金属化合物），并保持一定温度进行反应。减压除去甲苯及过量二乙氨基乙醇后，用水洗涤得化合物(Ⅲ)，收率为85%～90%。

将化合物(Ⅲ)溶解于二甲基甲酰胺中，在剧烈搅拌下分批加入氢化钠，并在30℃下滴加氯甲苯萘。保持温度在55～60℃，然后除去二甲基甲酰胺并用碱水洗涤得化合物(Ⅳ)，产率为75%。

最后，将化合物(Ⅳ)溶解于二甲基甲酰胺中，并加入水后回流反应。除去二甲基甲酰胺后收集198～200℃/93.3Pa的馏分以得到萘呋胺，纯度约为90%，产率约85%。

将萘呋胺溶解于丙酮中，滴加草酸水合物的丙酮溶液，并加热至沸腾。冷却后过滤收集沉淀并干燥，再用乙醇-乙酸乙酯重结晶，最终得到熔点为109～110℃的草酸萘呋胺。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸 2-(二乙基氨基)乙酯 在 sodium hydroxide 、 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 (aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸 2-(二乙基氨基)乙酯
  参考文献：
  名称：

  萘呋喃基异构体的最佳异构体（= 2-[（萘-1-基）甲基] -3-（四氢呋喃-2-基）丙酸酯和2-（二乙基氨基）乙酸酯）

  摘要：

  萘呋喃基糠酸酯的光学异构体（= 2-[（Diethylamino）ethyl 2-[（（萘-1-基）甲基]]-3-（四氢呋喃-2-基）丙酸酯）

  DOI：

  10.1002/hlca.19910740818
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate 在 氢氧化钾 、 sodium methylate 、 碳酸二甲酯 作用下， 反应 56.5h， 生成 (aS,2R)-四氢-a-(1-萘甲基)-2-呋喃丙酸 2-(二乙基氨基)乙酯
  参考文献：
  名称：

  萘呋喃基异构体的最佳异构体（= 2-[（萘-1-基）甲基] -3-（四氢呋喃-2-基）丙酸酯和2-（二乙基氨基）乙酸酯）

  摘要：

  萘呋喃基糠酸酯的光学异构体（= 2-[（Diethylamino）ethyl 2-[（（萘-1-基）甲基]]-3-（四氢呋喃-2-基）丙酸酯）

  DOI：

  10.1002/hlca.19910740818

文献信息

• Separation of Stereoisomeric Mixtures of Nafronyl as a Representative of Compounds Possessing Two Stereogenic Centers By Coupling Crystallization, Diastereoisomeric Conversion and Chromatography
  作者：Dawid Kiwala、Maksymilian Olbrycht、Maciej Balawejder、Wojciech Piątkowski、Andreas Seidel-Morgenstern、Dorota Antos

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00361

  日期：2016.3.18

  active component of a stereoisomeric mixture of nafronyl-2-(diethylamino)ethyl 3-(naphthalen-1-yl)-2-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)propanoate has been proposed. The molecule of nafronyl is a representative of compounds possessing two stereogenic centers, which may be produced in the form of a quaternary mixture that contains two pairs of racemates being diastereoisomers of one another. The components of

  已经提出了一种分离方法，用于分离3-（萘-1-基）-2-（（四氢呋喃-2-基）甲基）丙酸萘酯-2-（二乙氨基）乙基的立体异构体混合物中最具生物活性的组分。 。萘乙酰基分子是具有两个立体异构中心的化合物的代表，其可以以包含两对彼此为非对映异构体的外消旋物的季铵混合物的形式产生。这种立体异构混合物的成分通常在药理活性方面有所不同。因此，有兴趣开发解决这些问题的有效方法。在这项研究中建议的方法包括两个顺序的分离过程，包括多级错流结晶和手性色谱法。利用结晶使目标混合物的目标外消旋物富集，该目标外消旋物含有表现出最高生物活性的立体异构体。为了加强该过程，使贫乏目标消旋体的母液在熔体中进行快速碱催化的非对映异构体转化，从而提供所有四种立体异构体的等摩尔混合物。错流结晶和非对映异构转化的耦合可以将结晶产率从29％提高到84％。纯化的外消旋物通过色谱法进一步处理，以相对高的通量最终分离出具有99％纯度和8
• Practical access to four stereoisomers of naftidrofuryl and their binding affinity towards 5-hydroxytryptamine 2A receptor
  作者：Jia Hao、Bo Chen、Yiwu Yao、Murad Hossain、Takafumi Nagatomo、Hequan Yao、Lingyi Kong、Hongbin Sun

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.03.093

  日期：2012.5

  Naftidrofuryl oxalate (Praxilene (R), 1) has been used for the treatment of intermittent claudication for more than 30 years. It selectively blocks vascular and platelet 5-hydroxytryptamine 2 (2-HT2) receptors. This drug is marketed as a mixture of four stereoisomers, and so far there is no individual biological evaluation on the single isomers. The purpose of this study is to provide an improved method for the preparation of all four stereoisomers of naftidrofuryl, and more importantly, to distinguish them in terms of their binding affinity to 5-hydroxytryptamine 2A (5-HT2A) receptor. The bioassay results revealed that the C-2S configuration of naftidrofuryl was crucial for the binding affinity with 5-HT2A receptor, and the C-2' configuration was less important for binding. In conclusion, our study may pave the way to develop single naftidrofuryl isomers with C-2S configuration as inhibitors of 5-HT2A receptor that have clinical significance as vasodilators and CNS agents. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Combination of picotamide with nafronyl
  申请人：Kempen Herman J.

  公开号：US20090004121A1

  公开（公告）日：2009-01-01

  The invention relates to a combination of picotamide(N,N′-bis-(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamide) and nafronyl(2-diethylaminoethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(oxolan-2-yl)propanoate), pharmaceutical compositions, and use of this combination in the treatment of intermittent claudication.
• [EN] COMBINATION OF PICOTAMIDE WITH NAFRONYL<br/>[FR] COMBINAISON DE PICOTAMIDE AVEC DU NAFRONYL
  申请人：DYBLY AG

  公开号：WO2009000907A2

  公开（公告）日：2008-12-31

  [EN] The invention relates to a combination of picotamide (N,N'-bis-(3-picolyl)-4-methoxy- isophthalamide) and nafronyl (2-diethylaminoethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(oxolan-2-yl)propanoate), pharmaceutical compositions, and use of this combination in the treatment of intermittent claudication.
  [FR] L'invention porte sur une combinaison de picotamide (N,N'-bis-(3-picolyl)-4-méthoxy-isophtalamide) et de nafronyl(2-(naphtalèn-1-ylméthyl)-3-(oxolan-2-yl)propanoate de 2-diéthylaminoéthyle), sur des compositions pharmaceutiques et sur l'utilisation de cette combinaison dans le traitement de la claudication intermittente.
• Isomerès optiques du naftidrofuryl ( = 2-[(naphth-1-yl)méthyl]-3-(tétrahydrofur-2-yl)propanoate de 2-(diéthylamino) éthyle)
  作者：Denis Descours、Didier Festal、Jean-Michel Leger、Alain Carpy

  DOI：10.1002/hlca.19910740818

  日期：1991.12.11

  Optical Isomers of Naftidrofuryl( = 2-(Diethylamino)ethyl 2-[(Naphth-1-yl)methyl]-3-(tetrahydrofur-2-yl)propanoate)

  萘呋喃基糠酸酯的光学异构体（= 2-[（Diethylamino）ethyl 2-[（（萘-1-基）甲基]]-3-（四氢呋喃-2-基）丙酸酯）