异石胆酸 | 1534-35-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 异石胆酸
• 英文名称: Isolithocholic acid
• 英文别名: 3β-hydroxy-5β-cholan-24-oic acid；isoLCA；3β-hydroxy-5β-cholanoic acid；(4R)-4-[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 1534-35-6
• 化学式: C₂₄H₄₀O₃
• 分子量: 376.58
• InChiKey: SMEROWZSTRWXGI-WFVDQZAMSA-N

物化性质

• 熔点：
  90-95 °C
• 沸点：
  511.0±23.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.073±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙醇（微溶）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异石胆酸 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium azide 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 3-azidolithocholic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor

  摘要：

  A novel glycolipid has been prepared that contains a cluster glycoside with an unusually high affinity for the asialoglycoprotein receptor (ASGPr) and a bile acid moiety that mediates stable incorporation into lipidic particles. The glycolipid spontaneously associated with low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL) within human and murine plasma, and loading of lipoproteins with this glycolipid resulted in an efficient dose-dependent recognition and uptake of LDL and HDL by the liver (and not by spleen) upon intravenous injection into wild-type mice. Preinjection with asialoorosomucoid largely inhibited the uptake, establishing that both HDL and LDL were selectively recognized and processed by the ASGPr on liver parenchymal cells. Finally, repeated intravenous administration of the glycolipid to hyperlipidemic LDL receptor-deficient mice evoked an efficient and persistent cholesterol-lowering effect. These results indicate that the glycolipid may be a promising alternative for the treatment of hyperlipidemic patients who do not respond sufficiently to current cholesterol-lowering therapies.

  DOI：

  10.1021/jm049481d
• 作为产物：
  描述：

  石胆酸 在 氢氧化钾 、 硫酸 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 异石胆酸
  参考文献：
  名称：

  Anchoring Cationic Amphiphiles for Nucleotide Delivery Significance of DNA Release from Cationic Liposomes for Transfection

  摘要：

  我们设计并合成了以石胆酸为基础的阳离子两性分子，作为阳离子脂质体中基因转染（脂质转染）的组成部分。为了研究这些两性分子分子结构之间的关系，尤其是3-羟基基团处的延伸疏水附加物（锚）与转染效率之间的关系，我们合成了几种石胆酸和异石胆酸的衍生物，并检查了它们的转染效率。我们还比较了由这些衍生物制备的阳离子脂质体的物理化学性质。我们发现，异石胆酸衍生物的转染效率高于相应的石胆酸衍生物。这一结果表明，疏水区域的朝向和延伸影响了基因转染过程。异石胆酸衍生物展现出高能力在紧凑的脂质体–DNA复合物中包裹DNA，并保护其免受酶的降解。异石胆酸衍生物还促进了DNA从脂质体–DNA复合物的释放，这对于DNA进入细胞核是一个关键步骤。我们的结果表明，转染效率直接受脂质体复合物释放DNA能力的影响，而不是DNA包裹能力的影响。分子建模显示，异石胆酸衍生物呈现出相对延伸的构象，而石胆酸衍生物则呈现折叠的结构。因此，高转染效率所需的DNA从细胞质中阳离子脂质体释放的效率似乎依赖于阳离子两性分子的分子形状。

  DOI：

  10.1248/bpb.30.1117

文献信息

• 甾体化合物3位羟基构型翻转方法
  申请人：江苏佳尔科药业集团股份有限公司

  公开号：CN108864237B

  公开（公告）日：2021-06-11

  本发明公开了一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法，具有以下步骤：①含有3位羟基的甾体化合物与酰氯化合物的反应；②步骤①的产物与取代试剂在相转移催化剂的存在下的SN2亲核取代反应；③步骤②的产物的水解反应。本发明的方法相比于Mitsunobu法无需使用价格较高的三苯基膦和偶氮二甲酸酯，从而大大降低了生产成本；而且也无需采用严重影响水体环境的对硝基苯甲酸衍生物，从而对环境更加友好。本发明的方法采用乙酸铯/18‑冠醚‑6体系进行3位羟基构型翻转，能够大大减少副反应的发生，从而获得较高的反应收率，最终适合工业化生产。
• [EN] 3-MODIFIED ISO-/ISOALLO-LITHOCHOLIC ACID DERIVATIVES OR THEIR HOMO-ANALOGS FOR PREVENTING AND TREATING CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE-ASSOCIATED DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE ISO-/ISOALLO-LITHOCHOLIQUE 3-MODIFIÉS OU LEURS HOMO-ANALOGUES POUR LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT DE MALADIES ASSOCIÉES À CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE
  申请人：PHENEX PHARMACEUTICALS AG

  公开号：WO2020260558A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention relates to isolithocholic acid (3β-hydroxy-5β-cholan-24-oic acid) and isoallolithocholic acid (3β-hydroxy-5α-cholan-24-oic acid) together with the respective 22-homo-analogs or the deuterated analogs, which are modified in 3-position, for preventing or treating Clostridioides difficile-associated disease in a mammalian subject.

  本发明涉及孤立胆烷酸（3β-羟基-5β-胆烷-24-酸）和异孤立胆烷酸（3β-羟基-5α-胆烷-24-酸），以及相应的在3位修饰的22-同系物或氘代同系物，用于预防或治疗哺乳动物主体中的难辨梭菌相关疾病。
• Anchoring Cationic Amphiphiles for Nucleotide Delivery Significance of DNA Release from Cationic Liposomes for Transfection
  作者：Naohide Hirashima、Kazuhiro Minatani、Yoshifumi Hattori、Tomohiko Ohwada、Mamoru Nakanishi

  DOI：10.1248/bpb.30.1117

  日期：——

  We have designed and synthesized lithocholic acid-based cationic amphiphile molecules as components of cationic liposomes for gene transfection (lipofection). To study the relationship between the molecular structures of those amphiphilic molecules, particularly the extended hydrophobic appendant (anchor) at the 3-hydroxyl group, and transfection efficiency, we synthesized several lithocholic and isolithocholic acid derivatives, and examined their transfection efficiency. We also compared the physico-chemical properties of cationic liposomes prepared from these derivatives. We found that isolithocholic acid derivatives exhibit higher transfection efficiency than the corresponding lithocholic acid derivatives. This result indicates that the orientation and extension of hydrophobic regions influence the gene transfection process. Isolithocholic acid derivatives showed a high ability to encapsulate DNA in a compact liposome–DNA complex and to protect it from enzymatic degradation. Isolithocholic acid derivatives also facilitated the release of DNA from the liposome–DNA complex, which is a crucial step for DNA entry into the nucleus. Our results show that the transfection efficiency is directly influenced by the ability of the liposome complex to release DNA, rather than by the DNA-encapsulating ability. Molecular modeling revealed that isolithocholic acid derivatives take relatively extended conformations, while the lithocholic acid derivatives take folded structures. Thus, the efficiency of release of DNA from cationic liposomes in the cytoplasm, which contributes to high transfection efficiency, appears to be dependent upon the molecular shape of the cationic amphiphiles.

  我们设计并合成了以石胆酸为基础的阳离子两性分子，作为阳离子脂质体中基因转染（脂质转染）的组成部分。为了研究这些两性分子分子结构之间的关系，尤其是3-羟基基团处的延伸疏水附加物（锚）与转染效率之间的关系，我们合成了几种石胆酸和异石胆酸的衍生物，并检查了它们的转染效率。我们还比较了由这些衍生物制备的阳离子脂质体的物理化学性质。我们发现，异石胆酸衍生物的转染效率高于相应的石胆酸衍生物。这一结果表明，疏水区域的朝向和延伸影响了基因转染过程。异石胆酸衍生物展现出高能力在紧凑的脂质体–DNA复合物中包裹DNA，并保护其免受酶的降解。异石胆酸衍生物还促进了DNA从脂质体–DNA复合物的释放，这对于DNA进入细胞核是一个关键步骤。我们的结果表明，转染效率直接受脂质体复合物释放DNA能力的影响，而不是DNA包裹能力的影响。分子建模显示，异石胆酸衍生物呈现出相对延伸的构象，而石胆酸衍生物则呈现折叠的结构。因此，高转染效率所需的DNA从细胞质中阳离子脂质体释放的效率似乎依赖于阳离子两性分子的分子形状。
• New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid
  作者：Ferenc Májer、Ruchika Sharma、Claire Mullins、Luke Keogh、Sinead Phipps、Shane Duggan、Dermot Kelleher、Stephen Keely、Aideen Long、Gábor Radics、Jun Wang、John F. Gilmer

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.11.029

  日期：2014.1

  We have prepared a new panel of 23 BA derivatives of DCA, chenodeoxycholic acid (CDCA) and lithocholic acid (LCA) in order to study the effect of dual substitution with 3-azido and 24-amidation, features individually associated with cytotoxicity in our previous work. The effect of the compounds on cell viability of HT-1080 and Caco-2 was studied using the 3-[4,5-dimethylthizol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium

  为了研究3-叠氮基和24-酰胺化双重取代的作用，我们制备了一组由23种DCA，鹅去氧胆酸（CDCA）和石胆酸（LCA）的BA衍生物组成的新研究小组，在我们以前的研究中，这些特征分别与细胞毒性有关工作。使用3- [4,5-二甲基噻唑-2-基] -2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）分析研究了化合物对HT-1080和Caco-2细胞活力的影响。为了了解细胞死亡的机制，使用流式细胞仪对具有降低细胞活力的高潜力化合物进行了进一步研究。用低微摩尔IC 50鉴定了几种化合物降低Caco-2和HT1080细胞系中细胞活力的数值，使其成为迄今报道的最有效的BA细胞凋亡因子之一。没有证据表明总体疏水性和细胞毒性之间存在联系，这支持了BA诱导细胞死亡可能是结构特异性的观点。衍生自DCA的化合物通过凋亡导致细胞死亡。有一些证据表明所研究的两种细胞系之间的选择性可能是由于CD95 / FAS的表达不同所致。毒性更大
• Metadynamics for Perspective Drug Design: Computationally Driven Synthesis of New Protein–Protein Interaction Inhibitors Targeting the EphA2 Receptor
  作者：Matteo Incerti、Simonetta Russo、Donatella Callegari、Daniele Pala、Carmine Giorgio、Ilaria Zanotti、Elisabetta Barocelli、Paola Vicini、Federica Vacondio、Silvia Rivara、Riccardo Castelli、Massimiliano Tognolini、Alessio Lodola

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01642

  日期：2017.1.26

  from the EphA2 receptor. Among them, two antagonists, namely compounds 21 and 22, displayed high affinity versus the EphA2 receptor and resulted endowed with better physicochemical and pharmacokinetic properties than the parent compound. These findings highlight the importance of free-energy calculations in drug design, confirming that META-D simulations can be used to successfully design novel bioactive

  元动力学（META-D）作为一种强大的方法正在涌现，用于计算描述蛋白质-配体结合过程的多维自由能表面（FES）。在本文中，拮抗剂的解除绑定的FES ñ - （3α羟基5β胆-24酰基） -升从其EphA2受体-β-homotryptophan（UniPR129）由META-d模拟重建。在此FES上确定的自由能极小值的特征提出了一种与先前报道的和新的结构-活性关系数据完全一致的结合模式。为了验证这一结合模式，新ñ - （3α羟基5β胆-24酰基） -升设计，合成和测试了-β-高纯色氨酸衍生物从EphA2受体置换出ephrin-A1的能力。其中，两种拮抗剂，即化合物21和22，相对于EphA2受体表现出高亲和力，并具有比母体化合物更好的理化和药代动力学特性。这些发现突出了自由能计算在药物设计中的重要性，证实了META-D模拟可用于成功设计新型生物活性化合物。