1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮 | 845714-00-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: 1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮
• 中文别名: 2-吡啶-4-基-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；PHA767491盐酸盐；PHA767491抑制剂
• 英文名称: PHA-767491
• 英文别名: 1,5,6,7-tetrahydro-2-(4-pyridinyl)-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one；2-(pyridin-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one；2-Pyridin-4-yl-1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
• CAS: 845714-00-3
• 化学式: C₁₂H₁₁N₃O
• 分子量: 213.239
• InChiKey: DKXHSOUZPMHNIZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.287
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥10.65 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  57.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

生物活性

PHA-767491是一种有效的ATP竞争性双重Cdc7/CDK9抑制剂，其IC50分别为10 nM和34 nM。相比其他靶点如CDK1/2和GSK3-β，它选择性高20倍；对MK2的选择性高50倍；对CDK5的选择性高100倍。

体外研究

PHA-767491在细胞水平上表现出显著的靶点选择性。该药物以约20倍的选择性作用于Cdk1、Cdk2和GSK3-β，对MK2和Cdk5的选择性高达50倍，并且对PLK1和CHK2的选择性为100倍。

PHA-767491能够抑制多种人类细胞系的增殖。在不同细胞系中，IC50值从作用于SF-268细胞的0.86 μM到作用于K562细胞的5.87 μM不等。它几乎以p53非依赖的方式显著诱导所有细胞凋亡，而5-FU或Gemcitabine则仅对一小部分细胞系有效。

与现有的DNA合成抑制剂不同，PHA-767491在5 μM浓度下可阻断DNA复制的开始阶段而不是复制叉进展。这归因于Cdc7激酶和Mcm2在Cdc7依赖性Ser40位点的磷酸化被特定抑制。3 μM PHA-767491处理抗ABT-737的OCI-LY1和SU-DHL-4细胞，显著降低了上调的Mcl-1水平，可能因为Cdk9受抑制导致对ABT-737的敏感性恢复。

1 μM浓度下PHA-767491作用于静态慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞时可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50值为0.34-0.97 μM。在5 μM PHA-767491处理下，CD154和IL-4刺激的增殖CLL细胞中DNA合成被废除，但这并不引发细胞死亡而是通过抑制Cdc7实现。

体内研究

PHA-767491每天两次连续处理五天后显著抑制HL60移植瘤的生长。这种作用具有剂量依赖性，在20 mg/kg和30 mg/kg剂量下分别达到50%和92%的肿瘤生长抑制率(TGI)。在A2780、Mx-1和HCT-116移植瘤模型以及DMBA诱导的乳腺癌中也观察到显著效果，这与Cdc7受抑制相关，并随后降低Mcm2在Cdc7依赖性Ser40位点的磷酸化。

特征

PHA-767491是第一个通过控制DNA复制起始而不是延伸阶段而发挥机制作用的抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 7-[(2R)-morpholin-2-ylmethyl]-2-(pyridin-4-yl)-1H,5H,6H,7H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROCYCLIC INHIBITORS OF EGFR AND/OR HER2, FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  公开号：

  WO2022076831A3
• 作为产物：
  描述：

  2-[3-(ethoxycarbonyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrrol-2-yl]ethanaminium chloride 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIDYLPYRROLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS
  [FR] DERIVES DE PYRIDYLPYRROLE COMME INHIBITEURS DE KINASE

  摘要：

  公开了化合物的化学式(I)及其药学上可接受的盐，如规范中定义的，以及包含它们的药物组合物；本发明的化合物可能在治疗中对与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症，具有用处。

  公开号：

  WO2005013986A1

文献信息

• N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
  申请人：Vanotti Ermes

  公开号：US20070142414A1

  公开（公告）日：2007-06-21

  Compounds represented by formula (I) wherein A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in the specification, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  由式（I）表示的化合物 其中A，R1，R2，R3，R4，R5和R6如规范中所定义，其药物组成物以及其使用方法。
• [EN] SUBSTITUTED DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-4(5H)-ONES AS RIPK3 INHIBITORS<br/>[FR] DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-C]PYRIDIN-4(5H)-ONES SUBSTITUÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DE RIPK3
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016100166A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  Compounds having Formula (I), and enantiomers, and diastereomers, stereoisomers, pharmaceutically-acceptable salts thereof, are useful as kinase modulators, including RIPK3 modulation. All the variables defined herein.

  具有化学式（I）的化合物，以及其对映体、非对映异构体、立体异构体、以及药用可接受的盐，可用作激酶调节剂，包括RIPK3调节。这里定义的所有变量。
• CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
  申请人：Lead Discovery Center GmbH

  公开号：EP2561867A1

  公开（公告）日：2013-02-27

  The present invention relates to a CDK9 inhibitor, especially a selective CDK9 inhibitor, for use in treating, ameliorating and/or preventing midline carcinoma. Also corresponding methods for treating, preventing or ameliorating midline carcinoma are subject of the present invention. Preferably, NUT midline carcinoma is treated with the CDK9 inhibitors in accordance with the present invention.

  本发明涉及一种CDK9抑制剂，特别是一种选择性CDK9抑制剂，用于治疗、改善和/或预防中线癌。此外，治疗、预防或改善中线癌的相应方法也是本发明的主题。优选地，根据本发明用CDK9抑制剂治疗NUT中线癌。
• Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
  申请人：Lead Discovery Center GmbH

  公开号：EP2562265A1

  公开（公告）日：2013-02-27

  The present invention relates to a method of selecting (a) cell(s), (a) tissue(s) or (a) cell culture(s) with susceptibility to a selective CDK9 inhibitor. Also a method for determining the responsiveness of a mammalian tumor cell or cancer cell to treatment with a selective CDK9 inhibitor is described herein. In particular, the present invention provides for an in vitro method for the identification of a responder for or a patient sensitive to a selective CDK9 inhibitor, whereby the patient is suspected to suffer from NUT midline carcinoma (NMC). The present invention also relates to a method of monitoring or predicting the efficacy of a treatment of NUT midline carcinoma (NMC), wherein treatment with a selective CDK9 inhibitor is in particular envisaged. Also the use of a (transgenic) non-human animal or a (transgenic) cell having at least one rearrangement in the NUT gene for screening and/or validation of a medicament for the treatment NUT midline carcinoma (NMC) is described. Furthermore, a kit useful for carrying out the methods described herein as well as an oligo- or polynucleotide capable of detecting rearrangements in the NUT gene are provide.

  本发明涉及一种选择对选择性 CDK9 抑制剂敏感的细胞、组织或细胞培养物的方法。本文还描述了一种确定哺乳动物肿瘤细胞或癌细胞对选择性 CDK9 抑制剂治疗的反应性的方法。特别是，本发明提供了一种体外方法，用于鉴定对选择性 CDK9 抑制剂敏感的应答者或患者，其中患者被怀疑患有 NUT 中线癌（NMC）。本发明还涉及一种监测或预测NUT中线癌（NMC）疗效的方法，其中特别设想了用选择性CDK9抑制剂进行治疗。此外，还描述了使用至少有一个 NUT 基因重排的（转基因）非人类动物或（转基因）细胞来筛选和/或验证治疗 NUT 中线癌（NMC）的药物。此外，还提供了用于实施本文所述方法的试剂盒以及能够检测 NUT 基因重排的寡核苷酸或多核苷酸。
• ANTICANCER AGENT COMPOSITION
  申请人：Carna Biosciences, Inc.

  公开号：EP3100742A1

  公开（公告）日：2016-12-07

  Provided is a pharmaceutical composition comprising a Cdc7 inhibitor and an M phase promoter. In particular, the Cdc7 inhibitor contained in the pharmaceutical composition is a furanone derivative represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (In the formula, A is -COOR1 or a hydrogen atom; R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocycle; R2 and R3 are the same or different and are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted heterocyclic condensed ring, or an optionally substituted amino group. Alternatively, R2 and R3 may, together with the nitrogen atoms bonding the same, form an optionally substituted heterocycle or optionally substituted heterocyclic condensed ring. R4 is a hydrogen atom or halogen atom. However, if A is -COOR1, R2 and R3 are not both simultaneously optionally substituted amino groups. When A is a hydrogen atom, R3 is a hydrogen atom.)

  本发明提供了一种药物组合物，其中包含一种 Cdc7 抑制剂和一种 M 期促进剂。特别是，药物组合物中所含的 Cdc7 抑制剂是由式（I）表示的呋喃酮衍生物或其药学上可接受的盐。(式中，A为-COOR1或氢原子；R1为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环；R2和R3相同或不同，各自为氢原子、任选取代的烃基、任选取代的苯基、任选取代的杂环、任选取代的杂环缩合环或任选取代的氨基。或者，R2 和 R3 可与结合在一起的氮原子一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂环缩合环。R4 是氢原子或卤素原子。但是，如果 A 是-COOR1，R2 和 R3 不能同时是任选取代的氨基。当 A 为氢原子时，R3 为氢原子）。