1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-[(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺 | 1037624-75-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-[(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
• 中文别名: R428,一种高效的具有选择性的AXL抑制剂；贝森替尼；1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-C]哒嗪-3-基)-N3-[(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-；AXL抑制剂(R428)；1-（6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-C]哒嗪-3-基）-N3-[（7S）-6,7,8,9-四氢-7-（1-吡咯烷基）-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-C]哒嗪-3-基)-N3-[(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(S)-1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-C]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；奎利珠单抗；R428(BGB324)抑制剂
• 英文名称: R428
• 英文别名: bemcentinib；BGB324；1-(6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazin-3-yl)-N³-((7-(S)-pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulene-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine；1-(6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazine-3-yl)-N³-(7-(S)-(pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulene-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine；HY-15150；1-(3,4-diazatricyclo[9.4.0.02,7]pentadeca-1(15),2,4,6,11,13-hexaen-5-yl)-3-N-[(7S)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine
• CAS: 1037624-75-1
• 化学式: C₃₀H₃₄N₈
• 分子量: 506.654
• InChiKey: KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N

物化性质

• 熔点：
  >211°C (dec.)
• 沸点：
  799.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

R428 (BGB324)是一种Axl抑制剂，其IC50值为14 nM。与Abl相比，它对Axl的选择性高100倍以上，并且比对Mer和Tyro3的选择性高出50到100倍，同时比对InsR、EGFR、HER2以及PDGFRβ的选择性高出100倍以上。

体内研究

药理学研究表明，口服R428治疗后可以在肿瘤中降低巨噬细胞集落刺激因子和上皮间质转化的转录调节因子Snail的表达，并且这种作用表现出剂量依赖性。在角膜微囊和肿瘤模型中，R428抑制了血管新生，这与之前的研究一致。此外，在MDA-MB-231心内和4T1原位乳腺癌转移小鼠模型中，R428治疗减轻了癌细胞的转移负担，并显著延长了生存期（对照组52天对比实验组中位生存期超过80天，P<0.05）。

用途

R428是一种AXL酪氨酸激酶抑制剂，被认为是一种抗癌药物。

生物活性

Bemcentinib (R428, BGB324) 是一种Axl抑制剂，其IC50值为14 nM。与Abl相比，它对Axl的选择性高100倍以上，并且比对Mer和Tyro3的选择性高出50到100倍，同时比对InsR、EGFR、HER2以及PDGFRβ的选择性高出100倍以上。

靶点

Target	Value
Axl (Cell-free assay)	14 nM

体外研究

R428能够阻断Axl的催化和促癌活性。纳摩尔级浓度的R428可以抑制Axl活性，并阻止Axl依赖的过程，如Akt磷酸化、乳腺癌细胞入侵以及促炎细胞因子产生等。最近的一项研究表明，在对原发性CLL B细胞进行24小时处理后，R428的平均IC50值约为2.0 μM；而在相同条件下，正常的B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK) 在2.5 μM浓度时没有明显的细胞死亡。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4,5,6,7-tetrahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazin-3-one 在 肼 、 三氯氧磷 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-[(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
  参考文献：
  名称：

  Bemcentinib. Tyrosine-protein kinase receptor UFO (Axl) inhibitor, Treatment of cancer

  摘要：

  Increased expression of Axl has been reported in various cancers including colon, esophageal, thyroid, breast, lung, liver and astrocytoma-glioblastoma. Cancer resistance to tyrosine kinase inhibitors and other chemotherapeutics has been correlated with aberrant expression of Axl. These findings support the development of Axl inhibitors in combination with targeted agents to tackle acquired resistance and high Axl levels. Bemcentinib (BGB-324, R-428) is an oral, potent and selective small-molecule inhibitor of Axl kinase in vitro with IC50 values in the low nanomolar range. In preclinical studies, bemcentinib demonstrated efficacy across multiple cancer models. It has also shown a favorable safety profile in clinical studies in cancer patients, and encouraging activity in acute myeloid leukemia (AML) and non-small cell lung cancer (NSCLC). Currently, there are phase II studies with bemcentinib ongoing in advanced NSCLC, triple-negative breast cancer, AML and myelodysplastic syndromes, and metastatic melanoma. Orphan drug designation was granted by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of AML.

  DOI：

  10.1358/dof.2018.043.09.2808543

文献信息

• AXL INHIBITORS FOR USE IN COMBINATION THERAPY FOR PREVENTING, TREATING OR MANAGING METASTATIC CANCER
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20190336500A1

  公开（公告）日：2019-11-07

  This invention is directed to methods of preventing, treating or managing cancer, preferably metastatic cancer, in a patient. The methods comprise administering an effective amount of an Axl inhibitor in combination with the administration of an effective amount of one or more chemotherapeutic agents.

  这项发明旨在针对患者预防、治疗或管理癌症，最好是转移性癌症的方法。该方法包括在给予有效剂量的Axl抑制剂的同时，联合给予一个或多个化疗药物的有效剂量。
• POLYCYCLIC HETEROARYL SUBSTITUTED TRIAZOLES USEFUL AS AXL INHIBITORS
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20140323490A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  Polycyclic heteroaryl substituted triazoles and pharmaceutical compositions containing the compounds are disclosed as being useful in inhibiting the activity of the receptor protein tyrosine kinase Axl. Methods of using the compounds in treating diseases or conditions associated with Axl activity are also disclosed.

  本发明涉及多环杂芳基取代的三唑化合物以及含有这些化合物的制药组合物，这些化合物被揭示为在抑制受体蛋白酪氨酸激酶Axl的活性方面有用。还揭示了使用这些化合物治疗与Axl活性相关的疾病或病状的方法。
• POLYCYCLIC HETEROARYL SUBSTITUTED TRIAZOLES USEFUL AS AXL INHIBITORS
  申请人：Goff Dane

  公开号：US20080188455A1

  公开（公告）日：2008-08-07

  Polycyclic heteroaryl substituted triazoles and pharmaceutical compositions containing the compounds are disclosed as being useful in inhibiting the activity of the receptor protein tyrosine kinase Axl. Methods of using the compounds in treating diseases or conditions associated with Axl activity are also disclosed.

  本发明揭示了多环杂芳基取代的三唑类化合物及含有该化合物的制药组合物，用于抑制受体蛋白酪氨酸激酶Axl的活性。还揭示了使用该化合物治疗与Axl活性相关的疾病或病况的方法。
• Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US08168636B2

  公开（公告）日：2012-05-01

  Polycyclic heteroaryl substituted triazoles and pharmaceutical compositions containing the compounds are disclosed as being useful in inhibiting the activity of the receptor protein tyrosine kinase Axl. Methods of using the compounds in treating diseases or conditions associated with Axl activity are also disclosed.

  本文披露了多环杂芳基取代的三唑和含有该化合物的药物组合物，其可用于抑制受体蛋白酪氨酸激酶Axl的活性。同时，本文还披露了使用该化合物治疗与Axl活性相关的疾病或病况的方法。
• Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
  申请人：Goff Dane

  公开号：US08618331B2

  公开（公告）日：2013-12-31

  Polycyclic heteroaryl substituted triazoles and pharmaceutical compositions containing the compounds are disclosed as being useful in inhibiting the activity of the receptor protein tyrosine kinase Axl. Methods of using the compounds in treating diseases or conditions associated with Axl activity are also disclosed.

  本发明公开了多环杂环基取代三唑类化合物及含有该化合物的制药组合物，用于抑制受体蛋白酪氨酸激酶Axl的活性。还公开了使用该化合物治疗与Axl活性相关的疾病或病况的方法。